嗜酸粒細(xì)胞性食管炎研究進(jìn)展

康文全，付劍云(綜述)，吳 炎(審校)

(廣東醫(yī)學(xué)院附屬南山醫(yī)院1消化內(nèi)科，2心血管內(nèi)科，廣東深圳518052)

嗜酸粒細(xì)胞性食管炎(eosinophilic esophagitis，EoE)是一種病理生理尚未明確，以食管黏膜大量嗜酸粒細(xì)胞(eosinophil，EOS)浸潤(rùn)和食管癥狀為特征，且質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPIs)長(zhǎng)期治療無(wú)效，而消化道其他部分無(wú)EOS浸潤(rùn)的原發(fā)性慢性食管炎癥性疾病。Landres等［1］于1978年報(bào)道1例賁門(mén)失弛緩癥患者食管明顯EOS浸潤(rùn)，并認(rèn)為很可能是EOS性胃腸炎的變種。近年來(lái)EoE的發(fā)病率迅速上升，本病國(guó)內(nèi)報(bào)道較少，為提高本病的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)綜述如下。

1 EoE的流行病學(xué)

EoE發(fā)病率和患病率在全球范圍內(nèi)呈迅速上升趨勢(shì)［2，3］。兒童多發(fā)，成人發(fā)病多見(jiàn)于 30～40 歲，且以男性為主(兒童:2．3～ 3∶1;成人:3．4～ 4∶1)［4］。Straumann［5］發(fā)現(xiàn)瑞士奧爾滕居民19年間每年新發(fā)病例為 2．39/10 萬(wàn)。Ronkainen等［6］報(bào)道 1000 例無(wú)癥狀瑞典成人胃鏡檢查顯示，近5%的成人食管上皮內(nèi)發(fā)現(xiàn)有EOS浸潤(rùn)，0．4%成人存在EoE。Veerappan等［7］對(duì)連續(xù)400例有胃鏡檢查指征的患者隨機(jī)活檢發(fā)現(xiàn)EoE患病率為6．5%。Prasad等［8］報(bào)道吞咽困難者EoE患病率為15%(33/222)。

2 EoE的病因及發(fā)病機(jī)制

EoE的病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)EoE與食物和環(huán)境過(guò)敏原有關(guān)，遺傳和免疫異常(亢進(jìn))參與了本病的發(fā)生和發(fā)展。

2．1 食物和環(huán)境因素 大多數(shù)EoE患者有支氣管哮喘和(或)過(guò)敏性鼻炎等其他過(guò)敏性疾病史或家族史［9］。67% 的 EoE 患者皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)(skin prick test，SPT)對(duì)食物呈陽(yáng)性反應(yīng)。Kelly等［10］證實(shí) EoE 的免疫原性并發(fā)現(xiàn)無(wú)抗原性要素飲食可使EoE患兒臨床癥狀和組織學(xué)改善，后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)重新給予食物癥狀再發(fā)，食管黏膜EOS增多重現(xiàn)［11］。Mishra 等［12］研究發(fā)現(xiàn)小鼠鼻內(nèi)予煙曲霉可誘導(dǎo)EoE實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型。EoE患者還呈現(xiàn)花粉季節(jié)性(春夏發(fā)病、冬季緩解)［13，14］。上述證據(jù)均支持食物和空氣過(guò)敏原的致敏是EoE的病因。

2．2 遺傳因素 Zink等［15］報(bào)道7個(gè)家庭17例EoE中4個(gè)家庭兩代人發(fā)病，1個(gè)家庭兩兄弟發(fā)病。Liacouras等［16］報(bào)道EoE患者一級(jí)親屬中43%有過(guò)敏性疾病提示EoE具有遺傳傾向。

2．3 免疫因素 研究者普遍認(rèn)為EoE系由IgE介導(dǎo)的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)和(或)非IgE介導(dǎo)即Th2淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)，且以后者為主。Th2型炎性反應(yīng)由CD4+ThT細(xì)胞介導(dǎo)。起重要和中心作用的炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子有白細(xì)胞介素(interleukin，IL)5、IL-13、嗜酸粒細(xì)胞趨化因子3(eotaxin-3)及其受體細(xì)胞表面趨化因子受體3以調(diào)節(jié)激活正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌因子。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，IL-5和細(xì)胞表面趨化因子受體 3 缺失小鼠無(wú)法誘導(dǎo) EoE 模型［2，9，17］。

Moawad等［2］將“變態(tài)反應(yīng)理論”概要如下:①抗原遞呈細(xì)胞結(jié)合、處理抗原并將其細(xì)胞表面遞呈給T細(xì)胞識(shí)別。②刺激T細(xì)胞成為T(mén)h2，Th2產(chǎn)生IL-5和其他細(xì)胞因子。③IL-5激活骨髓產(chǎn)生EOS釋放入血，IL-5是調(diào)節(jié)EOS增生、分化、存活和激活以及刺激EOS與 eotaxin反應(yīng)的最特異的細(xì)胞因子［17］。④肥大細(xì)胞與抗原反應(yīng)釋放IL-4和IL-13，后者上調(diào)eotaxin-3產(chǎn)生，eotaxin-3被認(rèn)為是EoE的信號(hào)基因，在EoE表達(dá)增加高達(dá)53倍(唯一最過(guò)度表達(dá)的基因)，其對(duì)EoE的高敏感性被認(rèn)為與eotaxin-3基因的單核苷酸多肽性(單核苷酸多肽性、+2496T＞G、rs2302009)有關(guān)［3，9］。⑤eotaxin-3 通過(guò)結(jié)合其受體細(xì)胞表面趨化因子受體3在EOS的激活和聚集中起中心作用［9．17］。⑥Th2細(xì)胞誘導(dǎo)極遲抗原4和血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子表達(dá)，共同介導(dǎo)EOS表面的黏附。⑦EOS滲出移行至食管黏膜，脫粒釋放炎性介質(zhì)，如主要堿性蛋白、EOS陽(yáng)離子蛋白、嗜酸粒細(xì)胞來(lái)源神經(jīng)毒素和嗜酸粒細(xì)胞過(guò)氧化物，導(dǎo)致食管損傷。其中主要堿性蛋白直接增加平滑肌的反應(yīng)性并觸發(fā)肥大細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞脫粒。

EoE炎性細(xì)胞浸潤(rùn)僅限于食管，意味著存在器官特異性歸巢信號(hào)即食管局部微環(huán)境引導(dǎo)EOS至食管。相反，EOS合成并釋放強(qiáng)力的生物介質(zhì)使食管上皮功能異常有助于未分解變應(yīng)原攝取并使炎癥狀態(tài)得以持久。EOS與上皮細(xì)胞之間的交叉對(duì)話(huà)，使它在EoE調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)中有著積極作用［18］。

此外，Th1型免疫炎性反應(yīng)至少在局部水平可能參與EoE發(fā)病機(jī)制，如EoE食管黏膜上皮T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)以CD8+為主［19］。食管上皮IL-5和腫瘤壞死因子α表達(dá)均增加;干擾素γ基因和IL-5在EoE患者食管上皮中表達(dá)同樣上調(diào)［20］。

2．4 EoE與胃食管反流病 胃酸損傷食管上皮間的緊密連接，致細(xì)胞間的滲透性增加，導(dǎo)致食物或空氣變應(yīng)原在細(xì)胞間穿過(guò)［21］。EoE動(dòng)力障礙損傷食管的清除能力而產(chǎn)生胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)癥狀。GERD抑酸治療或可導(dǎo)致EoE發(fā)生，其機(jī)制可能為PPI使胃pH升高致食物變應(yīng)原不降解，未降解的肽變應(yīng)原在胃腸道黏膜通透性增加時(shí)更易攝取，完整的變應(yīng)原誘導(dǎo)立即發(fā)生的IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)。在消化過(guò)程中產(chǎn)生的不含抗原決定簇的肽即由T細(xì)胞識(shí)別，從而誘導(dǎo)由T細(xì)胞介導(dǎo)的強(qiáng)炎性反應(yīng)。Straumann等［22］提出EoE與GERD的4種假設(shè)關(guān)系:①GERD。反流誘發(fā)食管EOS的輕度浸潤(rùn)，主要見(jiàn)于食管遠(yuǎn)端，PPIs治療后EOS消失。②EoE。EOS炎癥導(dǎo)致GERD。③EoE+GERD。兩者共存，無(wú)因果關(guān)系。④PPI反應(yīng)性EoE。無(wú)GERD任何依據(jù)，PPIs治療有效。

3 EoE的病理組織學(xué)

正常食管黏膜無(wú)EOS，發(fā)現(xiàn)EOS浸潤(rùn)即提示食管炎癥。EOS浸潤(rùn)并無(wú)特異性。Odze［23］將 EoE病理學(xué)特點(diǎn)描述為“主要特點(diǎn)”和“次要特點(diǎn)”?！爸饕攸c(diǎn)”為確診必需，但并非EoE特有;“次要特點(diǎn)”則被認(rèn)為對(duì)診斷EoE有幫助或支持?！爸饕攸c(diǎn)”包括:黏膜內(nèi) EOS增加(＞15個(gè)/HPF)，EOS微小膿腫，EOS黏膜表層聚集現(xiàn)象，鱗狀上皮細(xì)胞和EOS表層塌陷，EOS脫顆粒?！按我攸c(diǎn)”包括顯著的基底細(xì)胞增生，固有層乳頭延長(zhǎng)，黏膜內(nèi)淋巴細(xì)胞和肥大細(xì)胞增加，細(xì)胞間水腫，固有層纖維化以及慢性炎癥，還可見(jiàn)到細(xì)胞間隙增寬?！爸饕攸c(diǎn)”還有EoE累及長(zhǎng)節(jié)段食管，可以呈局灶或斑片狀分布，典型病例最先累及近端食管，后累及遠(yuǎn)端食管。尚可見(jiàn)CD3+T淋巴細(xì)胞、CD8、CD1A淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞、IL-5表達(dá)增加，eotaxin-3及其受體細(xì)胞表面趨化因子受體3表達(dá)顯著增加。故推薦食管上、中和下段分別活檢取樣，胃和十二指腸必須同時(shí)活檢，以排除嗜酸粒細(xì)胞性胃腸炎。

4 EoE的臨床表現(xiàn)

EoE的表現(xiàn)差異很大，只要出現(xiàn)GERD樣癥狀且對(duì)GERD治療無(wú)反應(yīng)，均應(yīng)考慮EoE。

4．1 兒童 無(wú)特異性，癥狀譜寬。癥狀以GERD樣為主，可出現(xiàn)急、慢性吞咽困難［16］。易被忽視的喂養(yǎng)困難是另一重要癥狀，包括拒食、咀嚼困難，進(jìn)食固體或液體嗆咳，或?qū)δ承┵|(zhì)地或味道的食物不能耐受。喂養(yǎng)困難可致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良，發(fā)育和生長(zhǎng)遲緩。

4．2 成人 大多數(shù)患者幾乎無(wú)例外表現(xiàn)為食物嵌塞或吞咽困難。多為慢性，甚可追溯到孩童時(shí)代，間歇性或急性發(fā)作，另有GERD樣癥狀。

5 EoE的檢查

5．1 實(shí)驗(yàn)室檢查 無(wú)任何單一生化標(biāo)志物具特異性。外周血EOS和血總IgE水平可升高。Konikoff等［24］報(bào)道聯(lián)合檢測(cè)47例患兒外周血絕對(duì) EOS計(jì)數(shù)、嗜酸粒細(xì)胞來(lái)源神經(jīng)毒素水平和血漿eotaxin-3水平與食管EOS浸潤(rùn)顯著相關(guān)(絕對(duì)嗜酸粒細(xì)胞數(shù):r=0．56;嗜酸粒細(xì)胞來(lái)源神經(jīng)毒素:r=0．54;eotaxin-3:r=0．32)，此研究值得進(jìn)一步證實(shí)。

5．2 內(nèi)鏡檢查 少部分患者(成人10%～25%，兒童26%～32%)食管黏膜正常［3］。鏡下主要發(fā)現(xiàn)有白色滲出物，食管縱形紅色溝槽，波紋狀環(huán)，孤立或同心食管環(huán)，黏膜質(zhì)脆如creêpe紙樣黏膜征，食管狹窄。成人EoE患者出現(xiàn)creêpe紙樣黏膜征于退鏡時(shí)或可觀察到不常見(jiàn)的長(zhǎng)管徑食管狹窄或小管徑食管。此外，可見(jiàn)到白色隆起、結(jié)節(jié)或黏膜呈顆粒樣和舍茨基環(huán)。上述表現(xiàn)并非EoE所特有，但集中出現(xiàn)仍高度提示診斷。有研究認(rèn)為，白色滲出物和食管縱形紅色溝槽是活動(dòng)性 EOS炎癥最可靠的鏡下改變。

5．3 過(guò)敏原檢測(cè) SPT和皮膚斑貼實(shí)驗(yàn)(skin patch testing，APT)主要應(yīng)用于兒童以期指導(dǎo)食物戒除。SPT檢測(cè)常見(jiàn)的食物是牛奶、蛋類(lèi)、花生、貝殼類(lèi)、豌豆、牛排、魚(yú)、黑麥、西紅柿和小麥。APT檢測(cè)常見(jiàn)的食物是小麥、玉米、牛排、牛奶、大豆、黑麥、蛋類(lèi)、雞肉、燕麥和土豆［25］。鑒于SPT、APT陽(yáng)性與陰性預(yù)測(cè)值低且變動(dòng)范圍大，APT未完全檢準(zhǔn)化，其臨床價(jià)值有限。

5．4 食管X線(xiàn)檢查 目的:①排除其他引起嘔吐的疾病，如解剖學(xué)畸形;②提供或補(bǔ)充食管狹窄和(或)食管環(huán)的信息以及評(píng)估是否需食管擴(kuò)張。

5．5 食管功能檢查 食管pH監(jiān)測(cè)對(duì)明確EoE有無(wú)酸反流及是否為酸反流引起的EOS增多具有重要的診斷價(jià)值。大多數(shù)(成人82%，兒童92%)患者食管pH監(jiān)測(cè)正常［3］。食管壓力測(cè)定可發(fā)現(xiàn)各種非特異性食管運(yùn)動(dòng)障礙，如孤立性食管下括約肌降低和食管無(wú)效收縮。50%的患者存在以食管平滑肌受累為主的動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)，如類(lèi)似賁門(mén)失弛緩和胡桃?jiàn)A食管等壓力改變［26］。食管超聲可發(fā)現(xiàn)食管壁增厚。

6 EoE的診斷標(biāo)準(zhǔn)

長(zhǎng)期以來(lái)無(wú)統(tǒng)一的EoE的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要分歧在食管黏膜活檢部位、塊數(shù)及EOS浸潤(rùn)數(shù)目和密度，以及與 GERD的鑒別診斷［4］。美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)在2007年在EoE診治共識(shí)中提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)［27］為:①臨床。食管功能異常癥狀(成人:吞咽困難，食物嵌塞和與吞咽無(wú)關(guān)的胸骨后疼痛;兒童:胸痛、上腹痛、嘔吐、拒食、反食、生長(zhǎng)遲緩和腹瀉)。②組織學(xué)。食管一塊或多塊組織中至少一個(gè)HPF存在≥15個(gè)的EOS浸潤(rùn)。③GERD也可能出現(xiàn)EOS浸潤(rùn)，必須除外。對(duì)大劑量PPI治療無(wú)效或24 h pH監(jiān)測(cè)正常。④其他導(dǎo)致EOS浸潤(rùn)的疾病除外。值得注意的是EoE的診斷不能建立在任何單一的診斷依據(jù)上。

7 EoE的治療

治療終點(diǎn)分為單純癥狀緩解(臨床緩解)、癥狀和組織學(xué)緩解(臨床和病理學(xué)緩解)，理想的治療基準(zhǔn)應(yīng)是食管黏膜愈合，因其可防止食管狹窄發(fā)生，但目前尚未發(fā)現(xiàn)有效方法。處理策略主要包括4個(gè)方面:膳食調(diào)整;針對(duì)變態(tài)反應(yīng)性疾病;針對(duì)抑酸的藥物治療;內(nèi)鏡擴(kuò)張治療。

7．1 膳食治療 有三種方法或途徑:①無(wú)抗原食譜或基于氨基酸的要素飲食。②經(jīng)驗(yàn)治療即去除最可能與EoE相關(guān)的食物。③根據(jù)病史和食物過(guò)敏試驗(yàn)(SPT和APT)，去除可能產(chǎn)生過(guò)敏的食物。

研究表明，要素飲食［10］和去除最可能與EoE相關(guān)的食物［28］可使大多數(shù)患者臨床和組織學(xué)改善，食管EOS浸潤(rùn)明顯下降。如前述，據(jù)SPT和APT結(jié)果去除食物，療效可能有限。膳食治療可作為兒童的一線(xiàn)治療。至于成人因其食譜較廣，限制膳食不現(xiàn)實(shí)，耐受性差而很少應(yīng)用。

7．2 針對(duì)過(guò)敏反應(yīng)性疾病的藥物治療

7．2．1 類(lèi)固醇激素 研究證實(shí)短期全身用藥和局部用藥均可使EoE患者獲得臨床、內(nèi)鏡、組織學(xué)和(或)免疫學(xué)改善［29-32］。主要機(jī)制包括誘導(dǎo)凋亡、下調(diào)趨化因子、抑止其他促EOS介質(zhì)。激素治療有兩大缺陷:①部分患者對(duì)激素?zé)o反應(yīng);②停藥后大多于數(shù)周內(nèi)復(fù)發(fā)。局部用藥的主要不良反應(yīng)是霉菌性食管炎(15%)［33］，因無(wú)口服用藥之全身不良反應(yīng)，因此目前推薦應(yīng)用氟替卡松作為EoE的短期治療。初始劑量:兒童 440～880 μg/d，青少年和成人 880～1760 μg/d，分2～4 次應(yīng)用，療程 6～8 周［27］。具體方法為用嘴包嚴(yán)噴霧器，將噴出的粉末咽下而非吸入以避免氣化顆粒與食管黏膜的接觸，咽后2～3 h禁止進(jìn)食和飲水，此后用水沖洗口腔以盡可能避免口腔和食管念珠菌病。當(dāng)患者出現(xiàn)嚴(yán)重吞咽困難或癥狀嚴(yán)重需住院治療時(shí)，應(yīng)予全身用藥治療。

7．2．2 白細(xì)胞三烯受體拮抗劑 孟魯司特鈉是選擇性的白三烯受體拮抗劑，主要通過(guò)選擇性阻止EOS D4受體而起抑止其炎癥作用。Attwood等［34］報(bào)道應(yīng)用大劑量孟魯司特鈉(100 mg/d)治療8例成人EoE患者。治療數(shù)周后有6例主觀癥狀完全緩解，但食管EOS無(wú)改變。癥狀緩解后改為20～40 mg/d小劑量維持治療14個(gè)月，維持治療期間5例保持無(wú)癥狀。大多數(shù)病例停藥出現(xiàn)癥狀復(fù)發(fā)。美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)未將其列為治療EoE的藥物。

7．2．3 肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定劑 色甘酸鈉通過(guò)抑制肥大細(xì)胞脫顆粒并阻止過(guò)敏原接觸后組胺、白三烯釋放從而減輕變態(tài)反應(yīng)。Liacouras等［16］應(yīng)用色甘酸鈉治療14例EoE患者1個(gè)月，未見(jiàn)任何癥狀和組織學(xué)的改善。

7．2．4 生物制劑 Elliott等［33］發(fā)現(xiàn)，與安慰劑對(duì)照美泊珠單抗可顯著減少EOS浸潤(rùn)(67%vs 25%)，但癥狀改善并無(wú)差異。腫瘤壞死因子α抗體inflixmab治療成人EoE其炎癥或癥狀均未見(jiàn)改善。奧馬珠單抗omalizumab主要功能在于阻斷IgE與肥大細(xì)胞表面的受體結(jié)合，進(jìn)而阻止細(xì)胞的活化與炎性介質(zhì)釋放?，F(xiàn)有報(bào)道omalizumab治療EoE未見(jiàn)明顯療效。

7．2．5 免疫抑制劑 Netzer等［35］報(bào)道應(yīng)用硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤治療3例激素依賴(lài)型EoE，結(jié)果成功誘導(dǎo)并維持其臨床和組織學(xué)緩解(3～8年)。2例停用硫唑嘌呤復(fù)發(fā)，患者再用激素后又獲緩解。因病例數(shù)太少，尚需進(jìn)一步證實(shí)其療效。

7．3 抑酸治療 Moawad等［2］推薦PPIs可作為EoE的一線(xiàn)治療。其意義是:①消化性損傷所致EOS浸潤(rùn)除外，明確EoE與GERD的關(guān)系。如大劑量PPI治療有效(臨床和組織學(xué)緩解)且有GERD依據(jù)，可能是GERD所致EOS浸潤(rùn);如PPIs治療有效但無(wú)任何GERD依據(jù)，則可能系PPI反應(yīng)性EoE;如PPIs治療無(wú)效，則幾乎為EoE。②對(duì)確診EoE病例而存在反流癥狀者(部分可能為EoE與GERD并存)PPIs治療可改善癥狀。

7．4 內(nèi)鏡下擴(kuò)張治療 主要適應(yīng)證為內(nèi)科治療無(wú)效的EoE并發(fā)癥，如食管狹窄或小管徑食管。CRE(球囊擴(kuò)張導(dǎo)管)球囊或TTS(穿過(guò)內(nèi)鏡氣囊)球囊和探條均可用于食管狹窄擴(kuò)張治療。CRE球囊或TTS球囊因其無(wú)X線(xiàn)輻射，內(nèi)鏡直視下操作簡(jiǎn)單方便等優(yōu)點(diǎn)，為多數(shù)作者采用。其療效短暫且不能達(dá)到組織學(xué)緩解，因此部分病例需反復(fù)擴(kuò)張治療。并發(fā)癥主要為胸痛、出血、食管黏膜撕裂，食管穿孔和嘔吐引起的食管破裂少見(jiàn)。Jacobs等［36］發(fā)現(xiàn)，很多報(bào)道(11/18)大多數(shù)病例出現(xiàn)食管黏膜撕裂，而食管穿孔僅0．1%(1/671次擴(kuò)張)。

8 結(jié)語(yǔ)

EoE 是近年來(lái)逐漸引起人們廣泛重視的一類(lèi)相對(duì)較新的食管慢性炎癥性疾病，EoE發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，臨床表現(xiàn)可與GERD極其相似，是成人吞咽困難和食物梗阻及兒童喂養(yǎng)困難的重要原因。對(duì)具食管癥狀和食管EOS浸潤(rùn)＞15/HPS病例，如能排除GERD和其他導(dǎo)致EOS增多的疾病，可診斷EoE。膳食治療可作為兒童一線(xiàn)治療。局部激素和PPIs抑酸治療被推薦為成人一線(xiàn)治療。目前治療手段均為短期治療，大多數(shù)患者需反復(fù)進(jìn)行。

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