利托君抗早產(chǎn)治療中的不良反應(yīng)及應(yīng)對(duì)措施

耿宇寧(綜述)，王 欣(審校)

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院產(chǎn)科，北京100026)

目前治療早產(chǎn)抑制宮縮的藥物有六類:β2腎上腺素能受體激動(dòng)劑、鈣離子通道抑制劑、硫酸鎂、前列腺素合成酶抑制劑、催產(chǎn)素受體拮抗劑、一氧化氮。其中β2腎上腺素能受體興奮劑類藥物被廣泛應(yīng)用于臨床。鹽酸利托君(商品名:安寶)是其代表。鹽酸利托君又名羥芐羥麻黃堿，特異地作用于子宮平滑肌β2受體，有效地松弛子宮平滑肌，即時(shí)減弱子宮收縮率［1］。應(yīng)用利托君抗早產(chǎn)治療的患者中80%延長(zhǎng)孕期72 h［2］。臨床用藥時(shí)出現(xiàn)不良反應(yīng)情況較為普遍，已有嚴(yán)重不良反應(yīng)致死的報(bào)道，但無相應(yīng)治療規(guī)范［3］。現(xiàn)將其不良反應(yīng)歸納總結(jié)，探討不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制，提出應(yīng)對(duì)措施，指導(dǎo)臨床工作。

1 利托君對(duì)孕婦心血管、代謝系統(tǒng)的影響

1.1 心率加快、心律不齊、低血壓 腎上腺素β受體存在于機(jī)體多個(gè)器官系統(tǒng)，由于鹽酸利托君對(duì)孕婦心臟β1受體同時(shí)具有輕微的激動(dòng)作用使心率加快。臨床表現(xiàn)為心悸、胸悶、氣急、胸痛等不適，一般經(jīng)吸氧和側(cè)臥位緩解。孕婦多能耐受，真正需停藥的僅3.3%［4］。國(guó)內(nèi)研究報(bào)道，孕婦心率與鹽酸利托君用藥量呈正相關(guān)，隨用藥量增加心率加快［5］。但實(shí)際孕婦心率增加有一定限度(≤140次/min)。在最初用藥時(shí)孕婦心率明顯增加，隨著藥量增加心率呈逐漸穩(wěn)定甚至下降趨勢(shì)，有學(xué)者稱為減敏現(xiàn)象［6］。心率增加有助于評(píng)估子宮肌肉收縮反應(yīng)的程度，認(rèn)為心率受β2受體激動(dòng)劑劑量的影響，間接反映出子宮肌細(xì)胞對(duì)β2受體激動(dòng)劑劑量的影響。故認(rèn)為心率可作為評(píng)價(jià)利托君藥物療效的指標(biāo)之一。因此，一些研究認(rèn)為孕婦心率≤140次/min的前提下，適當(dāng)調(diào)整用藥劑量及用藥時(shí)間可達(dá)到良好的治療效果［5］。

在心血管系統(tǒng)β2受體興奮可致微小動(dòng)脈血管舒張，舒張壓降低。但由于β1受體興奮增加心率、每搏量的代償作用，無明顯生理表現(xiàn)。

使用β受體興奮劑后可出現(xiàn)心律失常，多為無癥狀的室上性心律失常。竇性心動(dòng)過速發(fā)生率達(dá)100%，非特異性T波改變達(dá)25%。因心肌酶無明顯增高，提示鹽酸利托君不直接損害心肌。心電圖改變被認(rèn)為與電解質(zhì)失衡有關(guān)［7］。Holter監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，癥狀性心律失常發(fā)生在血鉀水平最低時(shí)［8］。

1.2 高血糖、低血鉀 由于胰腺、肝臟、脂肪組織中有β受體存在，所以β受體興奮會(huì)產(chǎn)生代謝方面的不良反應(yīng)。它使血漿胰島素、血糖、脂肪酸水平升高，這些變化將促成酮癥酸中毒。血糖和胰島素水平通常在用藥后3 h達(dá)高峰，于24 h內(nèi)降至正常。血糖升高伴隨一過性血鉀降低［8］。Braden等［9］研究發(fā)現(xiàn)，靜脈滴注利托君2 min后孕婦血鉀開始降低，這種低血鉀發(fā)生快，早于血糖、胰島素變化。用藥后4 h平均血鉀水平為2.5 mmol/L。血鉀最低水平通常發(fā)生在用藥后6 h，其原因推測(cè)是由于β2受體激動(dòng)劑與β2受體結(jié)合后細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷濃度升高，隨后激活鈉鉀三磷酸腺苷酶，導(dǎo)致細(xì)胞重吸收鉀增多，細(xì)胞外鉀流入細(xì)胞內(nèi)造成。同時(shí)早產(chǎn)孕婦心理負(fù)擔(dān)重，入院前后飲食不正常，也增加低血鉀的發(fā)生率。這種現(xiàn)象多于6～8 h后鉀重返細(xì)胞外，而血鉀濃度恢復(fù)正常時(shí)。

國(guó)內(nèi)資料表明，利托君用藥期間的平均血糖未受明顯影響［10］。其所引起的血糖升高是輕微的，且是一過性，血糖隨反復(fù)用藥可波動(dòng)。在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血糖情況下可考慮應(yīng)用于妊娠期糖尿病患者。

2 利托君引起孕婦肺水腫

β受體興奮劑類藥物(如利托君、特布他林等)用于抗早產(chǎn)治療時(shí)，可造成孕婦急性肺水腫。在加拿大的大樣本調(diào)查的發(fā)生率為3‰［11］。存在感染的患者發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)較無感染者明顯增高。其他危險(xiǎn)因素有醫(yī)源性容量超負(fù)荷、多胎妊娠和貧血，其機(jī)制尚不十分明確［12］。β受體興奮類藥物可引起水、鈉潴留，造成24～48 h內(nèi)機(jī)體容量超負(fù)荷。此類藥物可致毛細(xì)血管通透性增加，干擾心臟節(jié)律，引起心肌缺血。國(guó)外個(gè)案報(bào)道發(fā)現(xiàn)［13］，長(zhǎng)期口服利托君，多胎妊娠，使產(chǎn)婦易罹患產(chǎn)科肺水腫。大量β受體興奮劑類藥物與抗早產(chǎn)劑量的硫酸鎂靜脈滴注合用被認(rèn)為是另外一種協(xié)同因素，故β受體興奮劑與硫酸鎂合用是禁忌的。應(yīng)用利托君類藥物治療的孕婦出現(xiàn)呼吸窘迫綜合征的表現(xiàn)時(shí)應(yīng)考慮肺水腫的可能。其X線胸片顯示典型肺水腫的肺部表現(xiàn)，及正常大小的心臟。同時(shí)要鑒別引起呼吸困難的其他疾病，如血栓栓塞性疾病、羊水栓塞、圍生期心肌病等。盡管利托君引起的產(chǎn)科肺水腫X線胸片顯示廣泛浸潤(rùn)伴嚴(yán)重低血氧，但盡早發(fā)現(xiàn)并及時(shí)充分地治療，患者預(yù)后多良好。

3 利托君引起孕婦橫紋肌溶解癥

橫紋肌溶解癥是由于急性骨骼肌損傷造成壞死肌肉組織向血液中不斷釋放酶、電解質(zhì)和代謝產(chǎn)物的一種疾病。臨床表現(xiàn)為彌散性肌肉痛、全身乏力和葡萄酒色尿，有時(shí)可因肌球蛋白尿?qū)е履I小管異常性腎損傷。化驗(yàn)室檢查顯示血肌酸激酶水平明顯升高，乳酸脫氫酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、二磷酸果糖酶輕度升高，尿中檢出肌球蛋白，呈典型的暗紅色尿。造成橫紋肌溶解癥的原因是高強(qiáng)度肌肉訓(xùn)練、病毒細(xì)菌感染、炎性肌病、代謝性肌病燒傷、藥物等［14］。

國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道［14］1例31歲初孕婦，孕28周因抗早產(chǎn)口服鹽酸利托君300 mg/d，1周后出現(xiàn)四肢肌肉痛和全身乏力。孕32周再次出現(xiàn)早產(chǎn)癥狀，入院靜脈滴注鹽酸利托君100 μg/min持續(xù)靜脈滴注，共2 d及50 μg/min持續(xù)靜脈滴注，共2 d，之后改口服600 mg/d，共1 d，300 mg/d 維持。

經(jīng)治療后，肌肉痛及乏力癥狀加重。孕36周再次入院時(shí)因嚴(yán)重的四肢無力致站立行走困難?；颊呒韧鶡o神經(jīng)肌肉疾病病史。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果:肌酸激酶25000 U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶150 U/L、谷丙轉(zhuǎn)氨酶140 U/L，腎功能、紅細(xì)胞沉降率、自身抗體均正常。產(chǎn)后3個(gè)月癥狀消失，實(shí)驗(yàn)室檢查正常。

鹽酸利托君造成肌肉細(xì)胞損傷的機(jī)制尚不清楚，人們就此提出了直接和間接損傷的假設(shè)。Weidinger等［15］的研究發(fā)現(xiàn)，靜脈應(yīng)用β受體興奮劑可致胎兒心肌細(xì)胞壞死，以支持直接損傷的假設(shè)。間接損傷可能與β受體興奮劑所致的低血鉀有關(guān)。肌肉收縮時(shí)肌間質(zhì)動(dòng)脈舒張以供氧。動(dòng)脈舒張需要鉀離子參與。低鉀血癥時(shí)使肌肉出現(xiàn)一過性缺血，造成肌細(xì)胞的間接損傷［16］。因此，接受鹽酸利托君治療的孕婦應(yīng)注意肌肉痛癥狀，必要時(shí)檢測(cè)肌酸激酶水平。

4 利托君治療造成孕婦腮腺炎

Marioni等［17］報(bào)道了1例利托君抗早產(chǎn)治療中致孕婦腮腺炎的病歷，該孕婦33歲，因早產(chǎn)入院治療，給予鹽酸利托君治療100 μg/min，持續(xù)靜脈滴注，至癥狀好轉(zhuǎn)減量至停液，經(jīng)過5 d治療后發(fā)現(xiàn)孕婦的雙側(cè)腮腺及下頜下腺腫大，血清淀粉酶增高，無發(fā)熱，無白細(xì)胞升高，無中性粒細(xì)胞升高，肝功能正常。經(jīng)停用鹽酸利托君后4 d腫大消退。Minakami等［18］研究發(fā)現(xiàn)，150例接受鹽酸利托君治療的患者中有6例出現(xiàn)腮腺炎，約占4%，6例患者均在用藥后24 d出現(xiàn)主訴腮腺腫大，停藥5 d消退。

鹽酸利托君導(dǎo)致腮腺炎的機(jī)制尚不明確。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，β受體興奮劑類藥品可使鼠的唾液腺腫大。因唾液腺分泌唾液的功能由交感及副交感神經(jīng)支配，β受體興奮可使唾液淀粉酶分泌。實(shí)驗(yàn)證明，人類唾液腺也可因鹽酸利托君興奮β受體而分泌淀粉酶［18］。

5 利托君治療中孕婦粒細(xì)胞減少

在1986年，粒細(xì)胞減少即被列入鹽酸利托君的嚴(yán)重不良反應(yīng)中。Kikkawa等［19］報(bào)道了3例鹽酸利托君抗早產(chǎn)治療中導(dǎo)致嚴(yán)重的孕婦粒細(xì)胞減少的病例?？偨Y(jié)其特點(diǎn):3例均長(zhǎng)期靜脈滴注鹽酸利托君，平均療程為30.3 d，總劑量為 4800～17 700 mg，白細(xì)胞最低降至2×109/L，中性粒細(xì)胞降至0%。

由于孕期母體粒細(xì)胞活性下降，且一部分早產(chǎn)的病因是絨毛膜羊膜炎，長(zhǎng)期使用鹽酸利托君造成嚴(yán)重的粒細(xì)胞減少使母兒面臨嚴(yán)重感染風(fēng)險(xiǎn)。

6 利托君治療對(duì)胎兒的影響

國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，在對(duì)長(zhǎng)期靜脈滴注鹽酸利托君治療的孕婦行剖宮產(chǎn)術(shù)時(shí)取母血、臍血、羊水，測(cè)量其中鹽酸利托君濃度顯示，母血99～332 μg/L、臍動(dòng)脈血75.9～250.5 μg/L、臍靜脈血174.7～213.0 μg/L、羊水126～424 μg/L。藥物可通過胎盤進(jìn)入胎兒循環(huán)，且長(zhǎng)期用藥較短期用藥的胎兒循環(huán)和羊水中的藥物濃度要高［20］。

國(guó)內(nèi)外報(bào)道中，鹽酸利托君對(duì)胎兒循環(huán)、代謝有一定影響。利托君引起的孕婦血糖升高可造成胎兒血糖波動(dòng)，刺激胎兒胰島素分泌，使胎兒體內(nèi)糖、蛋白合成增強(qiáng)，脂肪分解減少，致胎兒過度生長(zhǎng)［10］。胎兒的心率加快、大腦中動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)上升、臍動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)降低、左心排血量上升、降主動(dòng)脈和腎動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)較用藥前無明顯變化。藥物改變胎兒大腦、胎盤血流，選擇性影響左心室［21］。胎兒超聲心動(dòng)可見非對(duì)稱性室間隔肥大［22］。長(zhǎng)期用藥與腦癱發(fā)生有關(guān)［23］。新生兒生后應(yīng)注意低血糖、低血壓、低鈣及心動(dòng)過速等問題。

7 利托君不良反應(yīng)的應(yīng)對(duì)措施

采用利托君抗早產(chǎn)治療中，應(yīng)了解其發(fā)生機(jī)制，對(duì)藥物所致不良反應(yīng)采取相應(yīng)治療和處理措施，緩解癥狀，降低發(fā)生率。用藥時(shí)密切注意孕婦心率，發(fā)現(xiàn)心悸、胸悶時(shí)予以吸氧、側(cè)臥位。出現(xiàn)胸痛時(shí)應(yīng)進(jìn)一步評(píng)價(jià)孕婦心功能或停藥。孕婦既往有或可疑心臟病史者應(yīng)禁用此類藥物。糖耐量異常及糖尿病患者用藥時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血糖，必要時(shí)調(diào)整胰島素用量，以免出現(xiàn)酮癥酸中毒。低血鉀多為一過性，無需治療。如出現(xiàn)心電圖改變應(yīng)考慮補(bǔ)鉀治療。

針對(duì)利托君致患者肺水腫應(yīng)盡早停藥、限制液體入量、采取機(jī)械通氣等措施。避免同時(shí)合用硫酸鎂而增加肺水腫的發(fā)生率。利托君與皮質(zhì)激素同時(shí)使用時(shí)應(yīng)注意水電解質(zhì)平衡監(jiān)測(cè)。

長(zhǎng)期用藥時(shí)應(yīng)檢查谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨、肌酸激酶及血常規(guī)。盡早發(fā)現(xiàn)肝功異常、橫紋肌溶解、粒細(xì)胞減少等不良反應(yīng)。出現(xiàn)嚴(yán)重的粒細(xì)胞減少，應(yīng)停藥。對(duì)于鹽酸利托君所致的粒細(xì)胞減少癥使用粒細(xì)胞集落刺激因子100 μg/d，3～7 d可得到有效治療。用藥期間應(yīng)限制液體入量2500 mL/d，多胎應(yīng)更少［24］。新生兒應(yīng)注意低血糖、低血鈣、高膽紅素血癥。

8 結(jié)語

利托君已成為抗早產(chǎn)治療的首選用藥。其療效和安全性已被證實(shí)。臨床工作中應(yīng)用利托君后發(fā)生不良反應(yīng)較為常見;大部分不良反應(yīng)僅需對(duì)癥治療，隨用藥量增大，用藥時(shí)間延長(zhǎng)，患者可能出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。了解及早期發(fā)現(xiàn)這些不良反應(yīng)并及時(shí)、恰當(dāng)?shù)亟o予必要的對(duì)癥治療。

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