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      P21蛋白表達(dá)與正常宮頸組織癌變關(guān)系的meta分析

      2021-04-15 05:20:50沐超熊敏涵袁煒李麗紅王婷胡新榮
      關(guān)鍵詞:包括

      沐超,熊敏涵,袁煒,李麗紅,王婷,胡新榮

      宮頸癌是起源于子宮頸上皮的惡性腫瘤。據(jù)2018年全球癌癥統(tǒng)計(jì),宮頸癌的發(fā)病率和死亡率排在女性惡性腫瘤的第四位,在發(fā)展指數(shù)較低的地區(qū),宮頸癌的發(fā)病率和死亡率僅次于第一位的乳腺癌。人類乳頭瘤病毒(HPV)的感染是宮頸癌的高危因素,其他危險(xiǎn)因素還包括 HIV 感染、吸煙、懷孕次數(shù)和使用口服避孕藥等[1]。P21waf1 蛋白(P21 蛋白)是抑癌基因 p21WAF1/CIP1的表達(dá)產(chǎn)物,屬于細(xì)胞周期依賴激酶抑制因子。當(dāng)細(xì)胞受到損傷后,P21 蛋白能夠與細(xì)胞周期蛋白復(fù)合物相結(jié)合,致使其喪失活性,從而使細(xì)胞周期停滯在 G1 期,讓受損的細(xì)胞有充分的時(shí)間修復(fù),參與了細(xì)胞生長(zhǎng)、發(fā)育、分化、衰老以及損傷修復(fù)等多種功能的調(diào)節(jié)[2-3]。已有研究顯示P21 蛋白的異常表達(dá)可能與宮頸癌、宮頸上皮內(nèi)瘤變(CIN)的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[4]。

      目前,有多項(xiàng)研究報(bào)道了 P21 蛋白在宮頸癌及 CIN 中的表達(dá)情況,但尚未見(jiàn)其在宮頸癌變中差異表達(dá)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。我們通過(guò)檢索和篩選相關(guān)文獻(xiàn),系統(tǒng)評(píng)價(jià)了正常宮頸組織、CIN 和宮頸癌中P21 蛋白表達(dá)的陽(yáng)性率,進(jìn)而闡明 P21 蛋白表達(dá)與宮頸癌變的關(guān)系,為檢測(cè)細(xì)胞周期紊亂、評(píng)估宮頸癌的惡性行為和預(yù)后提供分子標(biāo)記及循證依據(jù)。

      1 資料與方法

      1.1 檢索策略

      檢索數(shù)據(jù)庫(kù) Pubmed、Web of Science、Medline、CBMdisc、CNKI、維普中文期刊、萬(wàn)方數(shù)據(jù),檢索時(shí)間自建庫(kù)至 2020年5月,中文檢索關(guān)鍵詞包括:P21waf1、宮頸癌、宮頸腫瘤。英文檢索關(guān)鍵詞包括:P21waf1、Cervical Neoplasms、Cervical Carcinoma。

      1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

      1.2.1 P21 蛋白檢測(cè)方法 采用免疫組織化學(xué)法進(jìn)行檢測(cè)。

      1.2.2 研究類型 P21 蛋白在宮頸病變組織中表達(dá)差異的病例-對(duì)照研究,對(duì)應(yīng)文獻(xiàn)已見(jiàn)刊并具有相應(yīng)資料。文種限中文和英文。

      1.2.3 研究對(duì)象:①所有病例經(jīng)病理診斷明確;②全部受試者取材前都未經(jīng)放化療;③研究方法相似;④全部受試者不界定民族、種族、國(guó)籍等。

      1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn):①重復(fù)文獻(xiàn);②無(wú)相應(yīng)對(duì)照組,數(shù)據(jù)提供不全;③非免疫組織化學(xué)法、非正常宮頸組織作為對(duì)照;④綜述、動(dòng)物研究、會(huì)議摘要及病例系列報(bào)道等。

      1.2.5 文獻(xiàn)篩選與資料提取 文獻(xiàn)篩選和資料提取分別由兩位研究人員獨(dú)立進(jìn)行,涉及不一致的地方,通過(guò)協(xié)商或第三方裁定。提取信息包括:題目、作者姓名、發(fā)表年限、納入病例的年齡范圍、病例總數(shù)、宮頸病變中 P21 蛋白表達(dá)陽(yáng)性數(shù)等。

      1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

      運(yùn)用 Revman5.3 軟件對(duì)所有納入的研究進(jìn)行分析。通過(guò)查找相關(guān)資料,選擇比值比(odds ratio,OR)作為合并效應(yīng)量,95% 為其可信區(qū)間(95%CI)。首先,對(duì)納入的原始數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)(檢驗(yàn)水準(zhǔn)為 α = 0.05),采用森林圖和I2統(tǒng)計(jì)量來(lái)判斷研究間的異質(zhì)性。根據(jù)《Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)》,I2> 50% 則認(rèn)為研究間存在異質(zhì)性。對(duì)于存在異質(zhì)性的結(jié)果,利用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚的判斷。最后,進(jìn)行敏感性分析,如果敏感性分析前后結(jié)果沒(méi)有本質(zhì)上改變,則說(shuō)明結(jié)果穩(wěn)定且較為可信;如果敏感性分析得到的結(jié)果不同,則在排除異常的研究后重新分析,并探討該研究影響合并效應(yīng)的原因。

      2 結(jié)果

      2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

      通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索,初步得到 497 篇文獻(xiàn),其中 Pubmed 227 篇、Web of Science 97 篇、Medline 56 篇、CBMdisc 32 篇、CNKI 26 篇、維普 24 篇、萬(wàn)方 35 篇,按照標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格篩選后,總共納入文獻(xiàn)14 篇[5-18],共 1588 例受試者,包括正常宮頸組織269 例、CIN 390 例,宮頸癌 929 例。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

      圖1 文獻(xiàn)篩選流程Figure 1 Literature screening process

      2.2 納入研究的基本特征和方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

      14 份研究報(bào)道了正常宮頸組織和宮頸癌中P21 蛋白表達(dá)的情況;8 份研究[6,8-10,12-13,17-18]報(bào)道了 CIN 中 P21 蛋白表達(dá)的情況。納入研究的基本特征和方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)分別見(jiàn)表1 和表2。

      表1 納入研究的基本特征Table 1 Basic features of the included studies

      表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)(紐卡斯?fàn)?渥太華量表)Table 2 Methodological quality evaluation of included studies (Newcastle-Ottawa Scale)

      2.3 Meta 分析結(jié)果

      2.3.1 宮頸癌組與正常宮頸組共 14 個(gè)研究報(bào)道了宮頸癌組(929 例)與正常宮頸組(269 例)中 P21 蛋白的表達(dá)情況。森林圖顯示:I2= 86%,P< 0.00001,各項(xiàng)研究間存在異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型;OR = 9.51,95%CI(2.82,32.11),P= 0.0003,可知宮頸癌組與正常宮頸組 P21 蛋白表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖2)。

      圖2 宮頸癌組與正常宮頸組 P21 蛋白表達(dá)的比較Figure 2 Comparison of P21 protein expression between cervical cancer group and normal cervical group

      2.3.2 宮頸癌組與 CIN 組共 8 個(gè)研究報(bào)道了宮頸癌組(404 例)與 CIN 組(390 例)中 P21 蛋白的表達(dá)情況。森林圖顯示:I2= 79%,P< 0.0001,各項(xiàng)研究間存在異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型;OR =1.18,95%CI(0.54,2.55),P= 0.68,可知宮頸癌組與 CIN 組 P21 蛋白表達(dá)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖3)。

      圖3 宮頸癌組與 CIN 組 P21 蛋白表達(dá)的比較Figure 3 Comparison of P21 protein expression between cervical cancer group and CIN group

      2.3.3 CIN 組與正常宮頸組 共 8 個(gè)研究報(bào)道了 CIN 組(390 例)與正常宮頸組(150 例)中 P21蛋白的表達(dá)情況。森林圖顯示:I2= 72%,P=0.0008,各項(xiàng)研究間存在異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型;OR = 3.25,95%CI(0.97,10.87),P= 0.06,可知 CIN 組與正常宮頸組 P21 蛋白表達(dá)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖4)。

      圖4 CIN 組與正常宮頸組 P21 蛋白表達(dá)的比較Figure 4 Comparison of P21 protein expression between CIN group and normal cervical group

      2.3.4 發(fā)表偏倚的識(shí)別 分別對(duì)宮頸癌組與正常宮頸組、宮頸癌組與 CIN 組、CIN 組與正常宮頸組進(jìn)行漏斗圖繪制,結(jié)果見(jiàn)圖5A、B、C。由圖知,三個(gè)比較組的漏斗圖對(duì)稱性欠佳,提示可能存在發(fā)表偏倚。

      圖5 漏斗圖(A:宮頸癌組與正常宮頸組;B:宮頸癌組與 CIN 組;C:CIN 組與正常宮頸組)Figure 5 Funnel plot (A:Cervical cancer group versus normal cervical group; B:Cervical cancer group versus CIN group; C:CIN group versus normal cervical group)

      2.3.5 敏感性分析 以 OR 為效應(yīng)尺度指標(biāo),用“去除單項(xiàng)研究法”考察單項(xiàng)研究對(duì)總合并效應(yīng)量的影響,發(fā)現(xiàn)當(dāng)去除文獻(xiàn)[6]和[10]兩項(xiàng)研究后,重新進(jìn)行分析,結(jié)果分別為:①宮頸癌組與正常宮頸組I2= 0%,P= 0.64,達(dá)到同質(zhì),符合固定效應(yīng)模型條件,可知 P21 蛋白表達(dá)陽(yáng)性率,宮頸癌組大于正常宮頸組[OR = 17.75,95%CI(10.87,28.99)],差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.00001)(圖6A)。②宮頸癌組與 CIN 組I2= 59%,P= 0.03,仍存在異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型,可知 P21 蛋白表達(dá)陽(yáng)性率,宮頸癌組與 CIN 組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR = 1.88,95%CI(0.97,3.62),P= 0.06](圖6B)。③CIN 組和正常宮頸組I2= 43%,P= 0.12,異質(zhì)性降低,符合固定效應(yīng)模型條件,可知 P21 蛋白表達(dá)陽(yáng)性率,CIN 組大于正常宮頸組[OR = 6.10,95%CI(3.03,12.32)],差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.00001)(圖6C)。其余各個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)行敏感性分析,結(jié)果均一致。

      3 討論

      宮頸癌是婦科常見(jiàn)的惡性腫瘤,嚴(yán)重威脅著女性的健康。目前宮頸癌的治療包括手術(shù)切除、放化療以及靶向治療[19],為了提高宮頸癌患者無(wú)進(jìn)展生存率,提高患者的生活質(zhì)量,降低治療毒副作用,在探討宮頸癌最佳治療方案的同時(shí)也需要探究能夠評(píng)估宮頸癌惡性行為和預(yù)后的相關(guān)分子。p21WAF1/CIP1基因表達(dá)的 P21waf1 蛋白,定位于細(xì)胞核,是 P53 途徑重要的下游蛋白[20]。作為細(xì)胞周期的負(fù)性調(diào)控因子,生理情況下,P21 蛋白參與了細(xì)胞生長(zhǎng)、衰老以及受損后修復(fù)等過(guò)程。雖然P21 蛋白承擔(dān)著抑癌的角色,但是在許多研究中發(fā)現(xiàn),它在腫瘤中的表達(dá)是上調(diào)的,其通過(guò)作用于G1/S 檢測(cè)點(diǎn),參與了腫瘤的發(fā)生發(fā)展。P21 蛋白升高的原因可能是 P21 蛋白的表達(dá)被 p53 非依賴的通路誘導(dǎo)[21-22],或者腫瘤已變成 p21WAF1/CIP1介導(dǎo)的抑制信號(hào)細(xì)胞,逃避了衰老(終末分化)和生長(zhǎng)停滯[3]。因此,它可以作為檢測(cè)細(xì)胞周期紊亂、估計(jì)腫瘤惡性行為和預(yù)后的分子標(biāo)記。

      本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示:當(dāng)剔除文獻(xiàn)[6]和[10]兩項(xiàng)研究結(jié)果后,三個(gè)組的異質(zhì)性都出現(xiàn)了下降,通過(guò)對(duì)比前后森林圖和漏斗圖,可知這兩項(xiàng)研究出現(xiàn)了發(fā)表偏倚,對(duì)合并效應(yīng)產(chǎn)生了較大的影響,同時(shí)也是異質(zhì)性的來(lái)源,其原因可能與他們所報(bào)道的正常宮頸組織中 P21 蛋白表達(dá)陽(yáng)性率高有關(guān)。在重新進(jìn)行分析后,最后結(jié)果顯示:與正常宮頸組織相比,P21 蛋白在宮頸癌組以及 CIN 組中均表達(dá)上調(diào),與多數(shù)學(xué)者報(bào)道的研究[5,7-9,11-18]結(jié)果一致,提示 P21 蛋白異常高表達(dá)增加了正常宮頸上皮癌變的風(fēng)險(xiǎn);然而在以往的研究中,也有學(xué)者報(bào)道 P21蛋白在宮頸癌中表達(dá)是降低的。例如,苗立業(yè)等[23]認(rèn)為 P21 蛋白在 CIN 和宮頸癌中表達(dá)陽(yáng)性率逐漸減低,表達(dá)強(qiáng)度與病變級(jí)別呈負(fù)相關(guān),究其原因可能與組蛋白去乙?;?1(HDAC1)的作用有關(guān)。另外,在動(dòng)物試驗(yàn)中,Shin 等[24]發(fā)現(xiàn)與 p21(+/+)小鼠相比,p21(-/-) 小鼠宮頸病變更明顯,原因可能與外源性雌激素的使用有關(guān)。本次分析結(jié)果在較大數(shù)據(jù)層面上支持了 P21 蛋白在宮頸癌組大于正常宮頸組、CIN 組大于正常宮頸組,且兩組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是,宮頸癌組與 CIN 組比較的結(jié)果顯示 P21 蛋白表達(dá)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,可能與樣本量較少有關(guān),有待于更多的樣本量來(lái)明確宮頸癌P21 蛋白的表達(dá)水平是否高于 CIN。綜上所述,P21waf1 蛋白表達(dá)上調(diào)會(huì)促進(jìn)正常宮頸組織癌變,檢測(cè) P21waf1 蛋白的表達(dá)有助于評(píng)估宮頸癌的惡性行為和預(yù)后。

      圖6 敏感性分析(A:宮頸癌組與正常宮頸組;B:宮頸癌組與 CIN 組;C:CIN 組與正常宮頸組)Figure 6 Sensitivity analysis (A:Cervical cancer group versus normal cervical group; B:Cervical cancer group versus CIN group;C:CIN group versus normal cervical group)

      本次分析不排除有一定的局限性:①收集了公開(kāi)發(fā)表的中、英文文獻(xiàn),但 CIN 組樣本量仍較少;②國(guó)內(nèi)、國(guó)外各個(gè)研究中的組織標(biāo)本處理方法、免疫組化判定主觀性等可能會(huì)對(duì)原始數(shù)據(jù)的一致性產(chǎn)生影響。

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