黃曉斌 柳曉春

[摘要] 結(jié)合本院經(jīng)驗(yàn)積累，通過對(duì)文獻(xiàn)檢索，從病因及高危因素、臨床表現(xiàn)及術(shù)后β-HCG變化特點(diǎn)、診斷與鑒別診斷、持續(xù)性異位妊娠的綜合預(yù)防、PEP的治療五個(gè)方面進(jìn)行分析，重點(diǎn)在持續(xù)性異位妊娠的綜合預(yù)防上，介紹如何高質(zhì)量完成手術(shù)的方法，并介紹如何聯(lián)合應(yīng)用術(shù)前處理、聯(lián)合用藥等方法，以減少持續(xù)性異位妊娠的發(fā)生。

[關(guān)鍵詞] 持續(xù)性異位妊娠；手術(shù)；預(yù)防；治療

[中圖分類號(hào)] R714.22 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]B[文章編號(hào)]1673-7210（2011）11（c）-190-03

Comprehensive prevention and control for persistent ectopic pregnancy in postoperation of ectopic pregnancy

HUANG Xiaobin, LIU Xiaochun

Maternity and Child Care Center of Foshan City, Guangdong Province, Foshan 528000, China

[Abstract] Combine with the accumulation of experience, through the literature retrieval, five aspects about etiology and risk factors, clinical manifestation and postoperative beta HCG change characteristics, diagnosis and differential diagnosis,comprehensive prevention of persistent ectopic pregnancy, treatment of PEP are analysed, the key point is the comprehensive prevention of persistent ectopic pregnancy, this paper describes the method of how to perform the operations in high quality and introduce the methods of joint application preoperative processing and combination administration, in order to reduce the occurrence of persistent ectopic pregnancy.

[Key words] Persistent ectopic pregnancy; Operation; Prevention; Treatment

近年來，異位妊娠的發(fā)生率增加，甚至有流行趨勢(shì)，但術(shù)后持續(xù)性異位妊娠（persistent ectopic pregnancy，PEP）的發(fā)生給患者造成額外的痛苦，加重醫(yī)者心理負(fù)擔(dān)，增加醫(yī)療糾紛。持續(xù)性異位妊娠的發(fā)生率報(bào)道不一，有文獻(xiàn)報(bào)道[1]PEP發(fā)生率在開腹保守性手術(shù)為3%～5%，腹腔鏡保守性手術(shù)為3%～20%，腹腔鏡術(shù)后PEP發(fā)生率似乎偏高，通過提高手術(shù)質(zhì)量等綜合防治措施，其發(fā)生率應(yīng)可逐漸下降。

1 病因及高危因素

1.1 病因

持續(xù)性異位妊娠發(fā)生的根本原因是滋養(yǎng)細(xì)胞殘留并繁殖。有研究認(rèn)為[2]，輸卵管妊娠時(shí)，滋養(yǎng)葉細(xì)胞有40%左右穿入輸卵管壁。輸卵管保守性手術(shù)后，浸潤(rùn)至輸卵管壁肌層、漿肌層的殘留滋養(yǎng)細(xì)胞繼續(xù)繁殖，分泌人體絨毛膜促性腺激素（HCG），可形成包塊甚至導(dǎo)致內(nèi)出血。這似乎是持續(xù)性異位妊娠發(fā)生率不可能降至0的理論依據(jù)。但從腹腔鏡保守性手術(shù)后持續(xù)性異位妊娠發(fā)生率為3%～20%的數(shù)字來看，醫(yī)源性因素是導(dǎo)致PEP發(fā)生的更重要、更直接的因素。由于腹腔鏡的快速發(fā)展、推廣，部分術(shù)者經(jīng)驗(yàn)缺乏，對(duì)異位妊娠腹腔鏡手術(shù)的理解不深，經(jīng)驗(yàn)不夠，造成妊娠物清除不徹底，更直接地提高了PEP的發(fā)生率。

1.2 高危因素

導(dǎo)致PEP發(fā)生的高危因素包括停經(jīng)時(shí)間短，孕齡小，術(shù)前HCG和（或）孕酮水平過高，宮角妊娠或輸卵管間質(zhì)部妊娠，術(shù)后病理無絨毛，保守性手術(shù)方式。

1.2.1 停經(jīng)時(shí)間停經(jīng)＜42 d的早期異位妊娠，其滋養(yǎng)細(xì)胞植入處界限不清，手術(shù)剝離不易，容易殘留滋養(yǎng)細(xì)胞。停經(jīng)時(shí)間＜40 d或＞60 d者持續(xù)性異位妊娠發(fā)生率明顯升高[3]。

1.2.2 HCG與孕酮術(shù)前血清HCG值與孕酮水平均與滋養(yǎng)細(xì)胞的活性有關(guān)，但血清HCG半衰期為37 h，而血清孕酮半衰期為10 min，故血清孕酮水平更準(zhǔn)確地反映取血時(shí)妊娠黃體的功能狀態(tài)，妊娠黃體功能旺盛時(shí)，輸卵管妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞容易侵蝕輸卵管深肌層，殘留滋養(yǎng)細(xì)胞容易存活并繁殖。楊海平[4]認(rèn)為，術(shù)前血β-HCG≥3 000 mIU/ml者，術(shù)后發(fā)生PEP的機(jī)率明顯高于＜3 000 mIU/ml的患者。

1.2.3 妊娠部位輸卵管間質(zhì)部妊娠及宮角妊娠時(shí)，由于該部位血運(yùn)豐富，滋養(yǎng)細(xì)胞普遍活性好，術(shù)前血清P、β-HCG水平普遍較高，術(shù)中易出血，造成視野模糊，術(shù)者急于縫合、止血，可造成妊娠物清除不徹底，殘留滋養(yǎng)細(xì)胞容易存活并繁殖。

1.2.4 病理無絨毛官靜[5]研究認(rèn)為，病理無絨毛者，發(fā)生PEP機(jī)會(huì)增加。絨毛可能殘留于輸卵管內(nèi)或腹腔內(nèi)其他部位，造成持續(xù)性異位妊娠或繼發(fā)腹腔妊娠。

1.2.5 手術(shù)方式吳云燕等[6]總結(jié)分析后認(rèn)為，行輸卵管胚胎吸除/擠出術(shù)，術(shù)中未清除妊娠黃體，術(shù)中未使用甲氨蝶呤（MTX）及≥1 cm的組織標(biāo)本未使用標(biāo)本袋取出者發(fā)生PEP的比例高。妊娠黃體是產(chǎn)生雌孕激素的主要器官，對(duì)維持早孕起主要作用，王建芬等[7]對(duì)32例異位妊娠行手術(shù)治療患者，術(shù)中同時(shí)行黃體剝除術(shù)，無持續(xù)性異位妊娠發(fā)生，術(shù)后月經(jīng)周期及性狀無明顯改變。有的醫(yī)生認(rèn)為行輸卵管切除術(shù)就可預(yù)防持續(xù)性異位妊娠，但輸卵管切除術(shù)者術(shù)后出現(xiàn)繼發(fā)腹腔妊娠的事實(shí)說明，提高手術(shù)質(zhì)量才是降低術(shù)后并發(fā)癥的有效方法。

盆腔包塊大小是否為高危因素，目前有不同看法。官靜[5]、史文忠等[8]研究表明，盆腔包塊大小、盆腔粘連與PEP發(fā)生無相關(guān)性。李道成等[9]研究發(fā)現(xiàn)，B超所示病灶最大直徑＜0.8 cm或＞4.0 cm者發(fā)生PEP的機(jī)率明顯提高。

2 臨床表現(xiàn)及術(shù)后β-HCG變化特點(diǎn)

持續(xù)性異位妊娠與異位妊娠臨床表現(xiàn)類似，術(shù)后陰道流血時(shí)間較長(zhǎng)，部分可腹痛，甚至出現(xiàn)急腹癥表現(xiàn)，需急診手術(shù)治療。

異位妊娠術(shù)后血β-HCG下降至正常所需時(shí)間平均為9～12 d，最長(zhǎng)達(dá)30 d。術(shù)后血β-HCG下降緩慢、不下降或可快速下降后再上升，多于術(shù)后1～4周發(fā)現(xiàn)并診斷PEP，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血β-HCG至正常值是必不可少的。

當(dāng)異位妊娠組織被完全清除后，早期血β-HCG值將會(huì)下降到術(shù)前20%以下，甚至更低，而此時(shí)散落、殘留的滋養(yǎng)細(xì)胞未快速繁殖，其分泌的HCG對(duì)血清β-HCG值影響小，故術(shù)后2 d，雖血清β-HCG值快速下降，但并不能以此排除持續(xù)性異位妊娠的可能。隨著殘留滋養(yǎng)細(xì)胞的繁殖，血清β-HCG值開始上升，倍增時(shí)間長(zhǎng)短不等，多數(shù)研究認(rèn)為，術(shù)后第7天以后的血清β-HCG值更有意義，此時(shí)血清β-HCG值主要反映持續(xù)性異位妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞的活性，同時(shí)測(cè)定血清孕酮值有助于更直接反映當(dāng)時(shí)滋養(yǎng)細(xì)胞的活性。有學(xué)者提出，術(shù)后第12天，血清β-HCG值仍未下降到術(shù)前水平的10%以下時(shí)，則可能發(fā)生持續(xù)性異位妊娠。另外，有學(xué)者指出，術(shù)后48 h Β-HCG水平下降不足65%的患者發(fā)生PEP的可能性較大。

3 診斷與鑒別診斷

多數(shù)持續(xù)性異位妊娠的發(fā)現(xiàn)是通過血清β-HCG值的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)首先發(fā)現(xiàn)的，再行超聲檢查了解有無盆腹腔包塊或內(nèi)出血，有少部分患者由于持續(xù)陰道流血或腹痛再次就診發(fā)現(xiàn)。

3.1 診斷

目前比較受認(rèn)同的持續(xù)性異位妊娠診斷標(biāo)準(zhǔn)是：①保守性手術(shù)后血清β-HCG值升高或在同側(cè)輸卵管查到持續(xù)生長(zhǎng)的滋養(yǎng)細(xì)胞導(dǎo)致再次手術(shù)或藥物治療；②相隔3 d，2次測(cè)定術(shù)后血清β-HCG值，其下降＜20%；③異位妊娠的癥狀及體征存在，有嚴(yán)重的內(nèi)出血表現(xiàn)。其他觀點(diǎn)有：輸卵管妊娠保守性手術(shù)12 d以后，血清β-HCG值未下降至原來血清β-HCG值10%以內(nèi)的，可診斷持續(xù)性異位妊娠；術(shù)后每72小時(shí)下降＜20%的，可診斷持續(xù)性異位妊娠。

3.2 鑒別診斷

鑒別診斷：主要與再次妊娠鑒別，其中包括再次異位妊娠或?qū)m內(nèi)妊娠。而試管嬰兒術(shù)后的，要注意多胎異位妊娠可能，由于移植胚胎常為2個(gè)以上，術(shù)中需注意有無遺漏的多胎異位妊娠，需仔細(xì)檢查對(duì)側(cè)輸卵管，并常規(guī)探查盆腔、腹腔，有無其他病灶。術(shù)者曾見過一例試管嬰兒術(shù)后異位妊娠的病例，輸卵管病灶內(nèi)見兩個(gè)明顯獨(dú)立孕囊的，分別送病理檢查，證實(shí)多胎妊娠，雖行輸卵管切除術(shù)，由于其極高的滋養(yǎng)細(xì)胞活性，術(shù)后出現(xiàn)繼發(fā)腹腔妊娠。

4 持續(xù)性異位妊娠的綜合預(yù)防

所謂預(yù)防，即為治未病。不能因醫(yī)者的疏忽給患者造成痛苦，徒添苦惱。持續(xù)性異位妊娠發(fā)生的根本原因是妊娠物殘留，而避免、減少妊娠物殘留的主要途徑是提高手術(shù)質(zhì)量，無論腹腔鏡手術(shù)或開腹手術(shù)，嚴(yán)謹(jǐn)、規(guī)范的操作，高質(zhì)量完成手術(shù)，可減少絕大部分PEP的發(fā)生。術(shù)前評(píng)估、術(shù)前處理、聯(lián)合用藥等可有助于減少持續(xù)性異位妊娠的發(fā)生。

4.1 術(shù)前評(píng)估

術(shù)前對(duì)患者充分熟悉，對(duì)停經(jīng)時(shí)間、術(shù)前滋養(yǎng)細(xì)胞活性、妊娠部位等有充分了解，明確有無高危因素，對(duì)輔助生殖技術(shù)后的異位妊娠要特別提高警惕，不只是滋養(yǎng)細(xì)胞活性高，復(fù)合妊娠機(jī)會(huì)也高，絕不只是1∶30 000，需考慮宮內(nèi)妊娠胚胎的安危，需考慮存在其他部位異位妊娠的可能。

4.2 術(shù)前處理

左越[10]研究認(rèn)為，輸卵管妊娠保守術(shù)前48 h聯(lián)合應(yīng)用MTX、米非司酮后，術(shù)中絨毛剝離面不出血或出血少，電凝易于止血，術(shù)中電凝止血時(shí)間及創(chuàng)面出血量均少于術(shù)前未用藥組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。對(duì)術(shù)前滋養(yǎng)細(xì)胞活性高，而無急診手術(shù)指征的，術(shù)前可使用甲氨蝶呤、米非司酮等進(jìn)行預(yù)處理，以期降低滋養(yǎng)細(xì)胞活性，減少盆腔充血，利于手術(shù)。但注意與患者溝通。

4.3 手術(shù)策略

不僅是手術(shù)動(dòng)作的輕巧、細(xì)致，更是手術(shù)思想的閃爍。持續(xù)性異位妊娠的預(yù)防很重要的在于提高手術(shù)質(zhì)量，手術(shù)中需要注意以下幾點(diǎn)：

4.3.1 手術(shù)方式的選擇有學(xué)者認(rèn)為，異位妊娠后的生育能力主要取決于對(duì)側(cè)輸卵管狀態(tài)，如對(duì)側(cè)輸卵管正常，不應(yīng)一味強(qiáng)求保留患側(cè)輸卵管，尤其是術(shù)前血β-HCG值（＞5 000 U/L）的應(yīng)切除輸卵管。

異位妊娠術(shù)后患者的生育能力主要與年齡、不孕史和輸卵管疾病史有關(guān)，若對(duì)側(cè)輸卵管異常，保留患側(cè)輸卵管者，再次異位妊娠的發(fā)生率稍增加，但其宮內(nèi)妊娠的機(jī)會(huì)也會(huì)增加。

與根治性手術(shù)比較，保守性手術(shù)后PEP發(fā)生率偏高，但部分行輸卵管切除術(shù)者術(shù)后繼發(fā)腹腔妊娠的事實(shí)說明，提高手術(shù)質(zhì)量才是降低術(shù)后并發(fā)癥的有效方法，且異位妊娠多為年輕有生育要求患者，不能強(qiáng)求患者行輸卵管切除術(shù)，且從更好地保護(hù)卵巢功能和輔助生殖技術(shù)角度出發(fā)，可選擇病灶處輸卵管部分切除術(shù)。

保守性手術(shù)時(shí)，輸卵管線型切口應(yīng)足夠長(zhǎng)，并注意沖洗和探查病變部位近子宮側(cè)，手術(shù)時(shí)注意不要鉗夾擠壓妊娠物近子宮側(cè)0.5 cm內(nèi)的部位，以免將妊娠物擠向近子宮側(cè)輸卵管腔。擠壓法取出妊娠物，易造成滋養(yǎng)細(xì)胞殘留，且無法暴露出血部位，已基本被摒棄。

異位妊娠病灶切除術(shù)：對(duì)于年輕有生育要求或準(zhǔn)備行輔助生殖術(shù)的患者，病灶切除術(shù)可保留部分輸卵管，有利于保護(hù)卵巢血供及功能，遠(yuǎn)期甚至可考慮行輸卵管吻合術(shù)。行病灶切除術(shù)時(shí)，由近子宮側(cè)開始電凝阻斷，最好距離包塊1 cm以上，減少妊娠物殘留機(jī)會(huì)。

間質(zhì)部或?qū)m角妊娠：此類患者滋養(yǎng)細(xì)胞活性高，妊娠部位血運(yùn)豐富，可造成出血多、術(shù)者匆忙縫合止血的情況，妊娠物殘留并繼續(xù)繁殖可能性增大。注射垂體后葉素于妊娠部位附近以收縮血管，雙極電凝妊娠部位周圍血管后，選擇膨起明顯部位沿輸卵管軸切開，切口不求過大，直視下取出絨毛，并用吸管抽吸妊娠床，必要時(shí)可雙極電凝止血，縫合創(chuàng)面，注射MTX（1 mg/kg）于病灶周圍或留置盆腔，預(yù)防持續(xù)性異位妊娠。

4.3.2 輸卵管妊娠物取出方式祝文峰[11]研究認(rèn)為，輸卵管妊娠物取出方式對(duì)PEP的形成存在一定關(guān)系。不管標(biāo)本大小，均應(yīng)使用標(biāo)本袋取出標(biāo)本，并臺(tái)上檢查有無絨毛。使用標(biāo)本袋的注意事項(xiàng)：大小適宜，過大者增加手術(shù)操作，過小者容易標(biāo)本溢出；放置標(biāo)本時(shí)，將Troca向盆腔方向推進(jìn)，盡量在盆腔內(nèi)進(jìn)行操作，將袋口充分打開，便于將標(biāo)本放置于袋子底部，減少取出標(biāo)本袋時(shí)妊娠物溢出，避免妊娠物黏附于腹壁；避免沖洗液積聚于標(biāo)本袋內(nèi)，減少標(biāo)本袋內(nèi)積液，避免溢漏。所有接觸過妊娠物的器械，盡量避免控制活動(dòng)空間于盆腔，減少進(jìn)出Troca的次數(shù)，動(dòng)作輕巧、細(xì)致，避免擠壓使妊娠物破碎、飛濺、散落，取出標(biāo)本后或需接觸輸卵管外的其他組織時(shí)，應(yīng)盡量沖洗干凈。

4.3.3 術(shù)中行黃體剝除術(shù)術(shù)中剝除黃體，消除了產(chǎn)生孕酮的主要來源，術(shù)后孕酮迅速降低，殘留的滋養(yǎng)細(xì)胞失去營(yíng)養(yǎng)支持或受免疫排斥而自然壞死，可有效預(yù)防持續(xù)性異位妊娠的發(fā)生。但若黃體不明顯者，不必強(qiáng)求剝除。

4.3.4 術(shù)中、術(shù)后聯(lián)合用藥術(shù)中聯(lián)合用藥多與藥物保守治療類似，以MTX為主。MTX是抗代謝類抗腫瘤藥物，與二氫葉酸還原酶的催化部分有很高的親和力，結(jié)合后阻止該酶將二氫葉酸還原為四氫葉酸，從而干擾DNA的合成；MTX還干擾絲氨酸及蛋氨酸等氨基酸的生物合成過程，從而干擾蛋白質(zhì)的合成。其治療的安全性己通過大劑量治療妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤而得到證實(shí)，它不誘發(fā)其他腫瘤，也不增加以后妊娠流產(chǎn)率和畸胎率，對(duì)嬰兒智力和體格發(fā)育均無不良影響。妊娠時(shí)滋養(yǎng)細(xì)胞呈增殖狀態(tài)對(duì)MTX的抑制作用敏感[12]，MTX主要通過抑制細(xì)胞型滋養(yǎng)細(xì)胞的增殖，進(jìn)而影響中間型及合體型滋養(yǎng)細(xì)胞的形成，以致胚胎死亡[13]。術(shù)中MTX的使用方法多為輸卵管局部注射，可選擇病灶近子宮側(cè)、病灶兩端輸卵管及系膜，用量20～50 mg，也可按1 mg/kg計(jì)算。

國(guó)內(nèi)有學(xué)者[14]研究認(rèn)為，高滲葡萄糖與MTX一樣，也可預(yù)防保守性手術(shù)后持續(xù)性異位妊娠的發(fā)生，使用安全有效。其方法是：行保守手術(shù)后采用50%葡萄糖液5 ml于術(shù)中注入患側(cè)輸卵管殘腔。也有學(xué)者做了一項(xiàng)研究[15]，治療組給予前列腺素F2α注射液600 μg溶解于5%葡萄糖液5 ml中，術(shù)中注入患者輸卵管殘腔，對(duì)照組予氨甲蝶呤注射液20 mg，溶解于5%葡萄糖液5 ml中，術(shù)中注入患者輸卵管殘腔。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，前列腺素預(yù)防腹腔鏡保守性手術(shù)后持續(xù)異位妊娠的發(fā)生優(yōu)于氨甲蝶呤，且安全無毒副作用。

術(shù)后聯(lián)合用藥方面，術(shù)后預(yù)防性肌注MTX 1 mg/kg和（或）術(shù)后口服米非司酮，有利于防止PEP的發(fā)生，本院在治療PEP方面，除內(nèi)出血需行手術(shù)治療外，均堅(jiān)持MTX與米非司酮聯(lián)合用藥方案，均獲得成功。中藥也有殺胚的作用，可用于異位妊娠的藥物治療。

5 PEP的治療

5.1 期待治療

用于無癥狀、血清β-HCG值水平低、血清β-HCG值下降緩慢的患者。少數(shù)無癥狀持續(xù)性異位妊娠者可自愈。

5.2 藥物保守治療

PEP的治療仍以藥物保守治療為主，有多方面原因。第一，患者心理上一般不接受再次手術(shù)，在無明顯腹痛等緊急情況下，其更愿意接受藥物保守治療。第二，未完全確定妊娠部位，若手術(shù)找不到病灶，去除不了妊娠物，更加重本就緊張的醫(yī)患關(guān)系。第三，多數(shù)情況下，PEP滋養(yǎng)細(xì)胞活性不太高，有利于提高藥物保守治療成功率。第四，藥物保守治療經(jīng)濟(jì)費(fèi)用低，一定程度上可減少醫(yī)療糾紛，減輕醫(yī)院負(fù)擔(dān)。主要采用甲氨蝶呤肌內(nèi)注射，其藥理作用如前所述，也聯(lián)合使用米非司酮、中藥治療。李環(huán)等[16]做了一項(xiàng)研究，在超聲指引下經(jīng)陰道使用微吸管吸出PEP包塊內(nèi)容物，再注入MTX 25 mg，其效果與MTX聯(lián)合米非司酮組無明顯差別，但產(chǎn)生的費(fèi)用更低。

米非司酮為甾體類藥物，與孕酮受體結(jié)合的能力是孕酮的5倍，可阻斷孕酮與受體的結(jié)合而阻礙孕激素發(fā)揮活性作用，使蛻膜細(xì)胞變性壞死，絨毛繼發(fā)受損，血清β-HCG值下降。但米非司酮與MTX合用是否發(fā)生協(xié)同作用，各研究意見不一，有待進(jìn)一步探討[17]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，異位妊娠屬于“癥瘕”范疇，少腹瘀血證。以活血化瘀、消癥散結(jié)為治則。常用方劑有桃紅四物湯、宮外孕Ⅱ號(hào)方加減。

5.3 手術(shù)治療

如腹腔內(nèi)出血量較多，有繼續(xù)出血可能者，可行二次手術(shù)探查，但輸卵管切除術(shù)的機(jī)會(huì)增加，有時(shí)候病灶可存在于盆腔周圍粘連的網(wǎng)膜內(nèi)，需切除部分粘連大網(wǎng)膜送病理檢查，術(shù)中可聯(lián)合用藥。

如何有效地降低PEP的發(fā)生率，采取什么樣的預(yù)防措施，是術(shù)前就必須明確的。如果一再認(rèn)為腹腔鏡手術(shù)后PEP發(fā)生率比開腹手術(shù)的高，那么術(shù)者憑什么去為患者選擇他所謂“微創(chuàng)”的腹腔鏡手術(shù)？

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（收稿日期：2011-07-08）