延長應用低分子肝素治療急性冠脈綜合征高齡患者1例并文獻復習

邊 甌，何 瑞

（沈陽軍區(qū)總醫(yī)院干部病房一科,沈陽 110016）

心血管系統(tǒng)疾患是導致老年人群主要患病率及死亡率的相關(guān)疾病之一。老年人群通常表現(xiàn)多支冠狀動脈病變并存且常無癥狀。這類人群中最常見的急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）表現(xiàn)為急性非ST段抬高性心肌梗死（non-ST elevation myocardial infarction，NSTEMI），常伴發(fā)較高死亡率[1]。2007年ACCAHA、ESC心肌梗死指南指出：一旦不穩(wěn)定型心絞痛（unstable angina，UA）/NSTEMI患者就診，應當盡可能在抗血小板治療基礎(chǔ)上加用抗凝治療，將肝素的應用推薦為Ⅰ類指征。應用肝素等抗凝血酶藥物的目的就是改變或阻斷凝血瀑布樣連鎖反應中間環(huán)節(jié)，實現(xiàn)對纖維蛋白形成和血小板激活的抑制作用?，F(xiàn)將沈陽軍區(qū)總醫(yī)院干部病房收治的1名高齡ACS患者的診療過程報告如下。

1 臨床資料

男性，88歲。因“發(fā)作性心前區(qū)疼痛30余年，胸悶氣短3d”于2011年1月7日就診?；颊哂?0余年前活動后出現(xiàn)心前區(qū)針刺樣疼痛，無放散，伴有出汗，無惡心嘔吐，每次持續(xù) 8～10min，休息后癥狀緩解，未系統(tǒng)治療。分別于1982年、1987年因出現(xiàn)持續(xù)性心前區(qū)疼痛數(shù)小時不緩解，就診于我院，分別診斷為“急性前壁心肌梗死”、“急性下壁心肌梗死”，給予藥物治療后癥狀好轉(zhuǎn)。之后勞累后癥狀反復出現(xiàn)。于2008年2月8日在我院行冠狀動脈造影提示：左主干（left mainstem，LM）、左前降支（left anterior descending ramus，LAD），左回旋支（left circumflex artery，LCX），右冠狀動脈（right coronary artery，RCA）均高度鈣化，LM末端偏心70%狹窄，LAD中段100%閉塞，對角支（diagonal artery，D1）近段80%狹窄，D1向LAD、 LCX發(fā)出級側(cè)枝，LCX近段100%閉塞，RCA近段彌漫長病變95%狹窄。因拒絕行冠狀動脈旁路手術(shù)而一直規(guī)律服用阿司匹林、倍他樂克等藥物，曾多次于我院住院治療。發(fā)病前10天曾因肺部感染予抗炎等治療，近3天逐漸出現(xiàn)胸悶氣短。既往：慢性支氣管炎病史40余年；腦梗死病史10年，2010年初始開始臥床；高血壓病史4年。入院時心電圖：Ⅱ、Ⅲ、 avF 見病理性Q波，I avL V4-V6ST-T段下移0.05～0.10mV。N末端 B 型腦鈉肽（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-BNP）1845.21 ng/L（參考值 0～1800 ng/L）?？紤]存在心功能不全，予呋塞米利尿、硝酸甘油擴血管、磷酸肌酸鈉營養(yǎng)心肌治療后癥狀有所緩解。但復查心電圖提示：V4-V6導聯(lián)ST-T段顯著下移0.2～0.3mV，avRST 段抬高 0.2mV，存在動態(tài)變化。心肌鈣蛋白 T（cardiac troponin T，cTnT）兩次結(jié)果分別為 0.141μg/L 和 0.154 μg/L（正常值＜0.05μg/L)。結(jié)合患者既往病史，雖然沒有明顯臨床癥狀，但心電圖提示心肌缺血加重。故在口服單硝酸異山梨醇酯、美托洛爾、氯吡格雷、阿托伐他汀鈣、呋塞米及安體舒通同時，2011年1月10日起加強抗凝（依諾肝素鈉，0.4ml/d皮下注射賽諾菲），7d后cTnT恢復正常，患者無不適主訴。維持應用依諾肝素鈉至今，一直無胸悶發(fā)作。目前心電圖：I avL V4-V6ST-T段下移0.05～0.10mV，avRST 段恢復至等電位線。治療期間無皮膚黏膜瘀點瘀斑，黑便、血尿及牙齦出血。監(jiān)測血小板、活化凝血酶原時間、D-二聚體均在正常范圍內(nèi)。

2 討 論

目前指南推薦肝素或低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）在ACS的抗凝時間最長不超過8d，即使對內(nèi)科住院患者靜脈血栓拴塞的預防抗凝治療也以不超過2周為宜[2]。本例患者我們應用LMWH已超過300d。首先，我們認為該患者存在長期抗凝的必要性。患者特點是高齡、多支冠狀動脈病變、心功能不全、腦梗死病史且長期臥床，心電圖提示 I 、avL 、avR、V4-V6導聯(lián)ST-T段改變，預示患者有著較高的心衰發(fā)生率及死亡率，極易發(fā)生再發(fā)心血管事件、靜脈血栓形成和肺栓塞發(fā)生、心室附壁血栓形成和隨之發(fā)生的體循環(huán)栓塞。其次，存在延長抗凝治療的理論基礎(chǔ)。第一，ACS是由于易損的動脈粥樣硬化斑塊破裂所引起的。ACS患者急性期過后，依然存在易損的斑塊、血液以及心肌，這種不穩(wěn)定的高危狀態(tài)不會立刻消失。第二,既往的研究發(fā)現(xiàn)，無論應用普通肝素還是 LMWH，急性期后停止抗凝治療或減少抗凝藥物的劑量都會引起心臟事件（死亡、心肌梗死）的“反彈”，這個現(xiàn)象提示僅在急性期進行抗凝治療是不夠的[3]。第三，Montalescot等[4]研究發(fā)現(xiàn)急性期治療后，ACS患者血漿中凝血酶原片段1+2和血纖維蛋白肽 A濃度依然顯著高于穩(wěn)定性心絞痛患者及健康個體（P＜0.001），這種不穩(wěn)定的高凝狀態(tài)會持續(xù)6個月之久。ACS患者急性期過后雖然采用雙重抗血小板治療，1年后仍有約10%患者發(fā)生血栓事件。6家荷蘭醫(yī)院對心肌梗死后患者口服華法林抗凝維持37個月治療觀察發(fā)現(xiàn)[5]，同安慰劑組相比，治療組的死亡、反復心肌梗死和血栓性栓塞的危險性明顯下降。Neri Serneri等[6]在意大利多個研究中心進行觀察，728名年齡在50～70歲曾患Q波心肌梗死6～18個月的患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予肝素鈣（12500U/d皮下注射）（708±265）d，對照組365名，常規(guī)治療（687±251）d，中途停止肝素治療者 16.5%，因副作用停止肝素治療者 6.3%。結(jié)果表明，再梗死率在肝素組為1.32%，對照組3.56%，減少63.00%；病死率分別為3.30%和 6.30%，減少 48.00%，提示小劑量肝素鈣皮下注射的療效顯著，副作用輕，長期應用中僅2例發(fā)生輕微的骨質(zhì)疏松，不需實驗室監(jiān)測凝血指標。在一項肝素鈣皮下注射治療 AMI患者的多中心臨床試驗研究中[7]，亞組分析發(fā)現(xiàn)在200例患前壁梗死患者中肝素鈣組以2000U靜脈注射9h后12500U皮下注射，隨后每12h重復1次，連續(xù)治療3個月后超聲心動圖提示血栓發(fā)生率（19/107）明顯低于對照組（34/97）。FRISCⅡ[8]在觀察長期治療不穩(wěn)定型心絞痛患者中發(fā)現(xiàn)，隨機雙盲給予皮下注射達肝素鈉或者安慰劑每日2次（女性體質(zhì)量＜80kg和男性體質(zhì)量＜70kg，5000IU，每日2次；否則7500 IU，每日2次），持續(xù)治療3個月，三個終點事件發(fā)生率達肝素鈉治療組為29.1%，安慰劑組33.4%（P=0.031），與安慰劑組比較，治療組1年內(nèi)死亡和心肌梗死危險性降低35.0%，表明長期應用 LMWH有可能為不宜早期介入治療的 ACS患者架起一座通向血運重建的橋梁。此外，在其亞組分析中觀察到＞65歲的患者在減少終點事件方面其絕對和相對獲益均較年輕患者多。

肝素及其衍生物還具有非抗凝方面的心血管保護作用。首先是其抗動脈粥樣硬化作用。肝素進入機體后，主要結(jié)合在內(nèi)皮細胞（endithelial cells，EC）表面，能夠恢復或增強EC表面負電性，防止帶負電荷的血小板或白細胞吸附于血管壁上，防止脂蛋白向血管壁滲入。同時肝素具有抗氧化自由基、降低EC通透性、滅活有害的活性物質(zhì)及抑制組織蛋白酶誘導的血小板聚集。體內(nèi)外實驗均證實，肝素可明顯抑制大鼠動脈內(nèi)皮損傷后引起的血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cells，VSMC）增生，而且這種作用與其抗凝活性無關(guān)。長期應用LMWH可以更好的糾正脂質(zhì)代謝紊亂。肝素能夠吸附抗原-抗體復合物，抑制補體系統(tǒng)，抑制致敏 T淋巴細胞介導的遲發(fā)型變態(tài)反應，可能減緩AS的發(fā)生發(fā)展。其次，肝素通過其內(nèi)皮保護作用而抑制ET-1和增加NO的釋放，抑制VSMC的增殖和降低VSMC收縮性而降低血壓。再次，產(chǎn)生利尿作用。其機制可能為阻抑補體系統(tǒng)過度激活、抗醛固酮作用、對抗激肽系統(tǒng)以及增加腎小球濾膜的負電荷，使白蛋白不易通過，減輕尿蛋白。最后其可能具有抗心力衰竭作用，與其利尿、抗血栓及保護血管內(nèi)皮功能有關(guān)，同時可以解除支氣管痙攣，減輕氣道阻力，降低肺動脈高壓，促進組織改善低氧血癥。

LMWH作為未分級肝素的降解產(chǎn)物，主要表現(xiàn)為抗Fxa作用，對抗凝血酶的作用較小，故在達到有效的抗凝作用的同時可以減少肝素所致的出血等不良反應，而且生物利用度高，有穩(wěn)定的量效關(guān)系，通常無需實驗室監(jiān)測，因此在臨床上大有取代肝素之趨勢。對本例患者長期應用小劑量 LMWH，我們認為不僅是發(fā)揮其抗凝作用帶來的獲益，同時也在發(fā)揮其潛在的心血管保護作用。臨床中應針對患者的自身狀況，評估獲益/風險比，做到量體裁衣的個體化治療。

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