常小峰， 連惠波， 汪 維， 燕 翔， 張古田，郭宏騫

前列腺癌(PCa)是泌尿外科常見惡性腫瘤，國人近年的發(fā)病率有增加趨勢。中晚期前列腺癌以內(nèi)分泌治療為主。但大多數(shù)患者經(jīng)過14～30個月治療后將逐漸發(fā)展為激素難治性前列腺癌(hormone refractory prostate cancer，HRPC)［1］。對于激素難治性前列腺癌的治療目前尚缺乏有效的方法，倘若不采取積極的治療措施，大部分患者的生存期將不超過1年［2］。南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院自2007年2月至2010年12月，采用直腸超聲引導(dǎo)下經(jīng)會陰冷凍(TRUSCSA)治療HRPC 18例，取得較滿意的臨床療效，現(xiàn)報告如下。

1 對象與方法

1.1 一般資料 本組18例，年齡68～83歲，平均75歲。病史3～8年。均行前列腺系統(tǒng)穿刺，病理結(jié)果證實為前列腺腺癌。Gleason評分2～4分4例，5～7分12例，8～9分2例。前列腺體積為35.3～67.5 mL，平均 47.6mL，對于前列腺體積大于40mL的患者，冷凍術(shù)前行新輔助抗雄激素治療至少1個月，以縮小前列腺體積。所有患者均進行了去勢治療，手術(shù)去勢6例，藥物去勢12例。平均行內(nèi)分泌治療的時間為28個月。在行經(jīng)會陰冷凍治療前，18例患者 PSA 水平為 11.4～184.1 ng/mL，平均49.3 ng/mL。臨床分期Ⅲ期3例，Ⅳ期15例。全身骨掃描提示有骨轉(zhuǎn)移10例，合并骨痛8例，排尿困難5例，血尿3例。18例患者均有勃起功能障礙(ED)。18例均符合 HRPC診斷標準［2］，即同時具備以下條件:(1)血清睪酮達去勢水平(＜50 ng/dl、1.7 nmol/L);(2)間隔2周連續(xù)3次PSA升高，較基礎(chǔ)值升高50%以上;(3)抗雄激素撤退治療4周以上;(4)二線內(nèi)分泌治療期間PSA進展。

1.2 手術(shù)方法 采用以色列Cryo-HITTM低溫冷凍手術(shù)系統(tǒng)(廣州雅敦微創(chuàng)科技有限公司)。蛛網(wǎng)膜下腔或硬膜外麻醉，患者取截石位，插入尿道加溫器。將直腸超聲探頭置入直腸，安裝模板到步進器上。治療前測試所有探針。將12～14根17 G IceS-eed冷凍探針(氬氦刀)分別經(jīng)皮穿刺插入前列腺內(nèi)，用第1支針調(diào)整模板與超聲上的模板位置。然后放置2～3根溫度探針，其中1支插入前列腺組織，1支插入直腸壁前或Denonvillier筋膜，根據(jù)需要再插入1支溫度探針至神經(jīng)血管束。將探針經(jīng)會陰插入前列腺瘤體內(nèi)預(yù)定部位后，接通高壓氬氣，探針遠端急速膨脹，迅速形成冰球，5～15 min后接通高壓氦氣升溫至0℃ ～5℃，當前列腺復(fù)溫(超聲圖上無冰球)后重復(fù)，第2次冷凍－復(fù)溫完成后拔出探針。術(shù)中44℃恒溫生理鹽水經(jīng)三腔導(dǎo)尿管膀胱灌注，持續(xù)至術(shù)后2～3 h，以防止低溫冷凍對尿道、直腸及膀胱頸部黏膜及肌層的損傷。術(shù)中采用超聲實時監(jiān)測冰球融合及擴展動態(tài)，持續(xù)監(jiān)測冰球距膀胱、直腸黏膜距離，以使冰球完全覆蓋前列腺并避免凍傷周圍臟器。術(shù)后尿管保留至少2周。

1.3 療效評估 術(shù)后每月檢測1次血PSA，每3個月復(fù)查1次前列腺MRI、全身骨掃描?？陀^反應(yīng)評價［3］:(1)完全反應(yīng)(CR)為PSA降至正常水平(＜4.0 ng/mL)，前列腺MRI示原發(fā)病灶消失，全身骨掃描示轉(zhuǎn)移病灶消失;(2)部分反應(yīng)(PR)為PSA下降＞50%，原發(fā)病灶縮小，轉(zhuǎn)移病灶縮小或數(shù)目減少;(3)病情穩(wěn)定(SD)為PSA下降≤50%，原發(fā)病灶、轉(zhuǎn)移病灶均無明顯變化，無新增病灶;(4)病情惡化(PD)為連續(xù)3次檢查PSA升高，原發(fā)病灶、轉(zhuǎn)移病灶數(shù)目增加或體積增大，或出現(xiàn)新的病灶。主觀反應(yīng)根據(jù)骨痛、排尿異常和血尿等癥狀的變化評定。分析其即刻和遲發(fā)并發(fā)癥。

2 結(jié)果

本組平均手術(shù)時間98 min，術(shù)中無明顯出血。術(shù)后平均住院5天。隨訪10～38個月，平均21個月。獲得CR 4例、PR 8例、SD 3例、PD 3例，總有效率(CR+PR)66.7%，PSA無進展生存率83.3%(15/18)。術(shù)前合并骨痛的8例中，骨痛消失4例，明顯緩解2例，無變化或加劇2例;合并排尿困難的5例中，明顯緩解3例;合并血尿的3例術(shù)后血尿均消失。隨訪期間無死亡病例。13例在拔除尿管后表現(xiàn)出較好的控尿能力，另5例在經(jīng)過3～7天的短暫尿失禁后恢復(fù)自控排尿。術(shù)后2例出現(xiàn)尿道壞死組織，其中1例為拔出導(dǎo)尿管后，壞死組織在1周內(nèi)間斷排出，未做特殊處理;另1例因?qū)蚴⌒心虻犁R檢查，取出壞死組織后治愈。術(shù)后有1例出現(xiàn)會陰部不適，經(jīng)對癥治療后好轉(zhuǎn)。

3 討論

隨著影像技術(shù)和外科手術(shù)設(shè)備的進步，研究者逐漸把興趣轉(zhuǎn)向微創(chuàng)治療。在過去數(shù)十年中，冷凍技術(shù)在泌尿外科領(lǐng)域中的應(yīng)用逐漸增加，尤其是在前列腺惡性腫瘤治療方面。低溫冷凍治療的原理是首先使細胞間質(zhì)內(nèi)冰晶形成，細胞內(nèi)外電解質(zhì)和滲透壓的改變造成細胞脫水、細胞膜損傷，進而導(dǎo)致細胞內(nèi)冰晶形成，細胞變性壞死。冷凍期間微動脈和微靜脈內(nèi)膜及基底膜腫脹斷裂，復(fù)溫后局部微循環(huán)內(nèi)廣泛血栓形成，進一步加重組織缺氧，促進組織壞死。

Cohen等［4］采用冷凍消融技術(shù)治療370例局限性前列腺癌患者，并對結(jié)果進行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)10年活檢陰性率為76.96%;低危組、中危組和高危組的10年無生化進展生存率分別為80.56%、74.16%和45.54%;2%的患者出現(xiàn)尿失禁，0.5%發(fā)生尿道－直腸瘺。長期隨訪的結(jié)果顯示冷凍治療前列腺癌可以與外科手術(shù)相媲美，并具有廣泛的臨床應(yīng)用前景。Donnelly等［5］將 244 例 T1～3N0M0期的前列腺癌患者納入研究，PSA＜20 ng/mL，前列腺體積小于60 cm3，患者在接受3～6個月的新輔助內(nèi)分泌治療后，分別接受冷凍治療和外照射治療。結(jié)果顯示，冷凍組患者在36個月中活檢陽性率顯著低于放療組(7.7%vs.28.9%)，顯示冷凍組的腫瘤局部控制率優(yōu)于放療組。因此，研究者認為，雖然在36個月時患者的疾病進展率差異很小，但隨著隨訪時間延長，冷凍治療優(yōu)于放療。

HRPC的治療是臨床治療前列腺癌工作中的難點，目前對于HRPC仍無標準的治療方法，一般主張以化療、放療等為主的綜合性治療。近年來相繼出現(xiàn)了較多可供選擇的治療方法，尤其是前列腺局部的微創(chuàng)治療，為HRPC的治療開啟了新的思路。王琤等［6］采用在直腸 B超引導(dǎo)下經(jīng)會陰穿刺前列腺125I放射粒子植入治療HRPC 22例(其中3例合并骨轉(zhuǎn)移)，手術(shù)順利，平均植入125I放射粒子42粒，平均手術(shù)時間60 min，術(shù)后平均住院時間5天，隨訪8～28個月，術(shù)后短期IPSS評分上升，但3個月后開始好轉(zhuǎn)，前列腺縮小。完全反應(yīng)16例，部分反應(yīng)3例，病情穩(wěn)定3例，PSA無進展生存率100%，未發(fā)生嚴重并發(fā)癥。張祥生等［7］對8例HRPC在B超引導(dǎo)下將微波針穿刺至前列腺腫瘤中進行微波消融10～20 min，2周后再行125I放射粒子與5-FU緩釋植入劑間隔植入前列腺，治療后腫瘤體積由(67±13)mL降至(40 ±15)mL，PSA 由(61.5±16.7)mg/L降至(6.7±3.7)mg/L，最大尿流率由(8±2)mL/s增至(14±3)mL/s。表明微波消融聯(lián)合125I及5-FU粒子植入是治療HRPC的有效方法。本組18例HRPC患者采用直腸超聲引導(dǎo)下的經(jīng)會陰冷凍治療，總有效率(CR+PR)達66.7%，PSA無進展生存率為83.3%(15/18)，與上述微創(chuàng)治療方法的療效相當。

在早期，冷凍治療的并發(fā)癥較多，限制了臨床的廣泛應(yīng)用，但隨著技術(shù)的提高，目前冷凍治療并發(fā)癥的發(fā)生率已有較大幅度的下降。許多不良反應(yīng)只是暫時性的，不會帶來嚴重損害。其主要并發(fā)癥包括ED、尿失禁、尿道壞死組織和尿道直腸瘺等。我們之前的研究［8］顯示，冷凍治療與其他治療方式相比，ED的發(fā)生率較高，比較適合沒有性功能要求的患者。本組有5例術(shù)后出現(xiàn)暫時性尿失禁，我們認為術(shù)中使用尿道加溫器以及術(shù)后通過恒溫生理鹽水膀胱灌注，保護尿道，保持尿道與任何1個探針之間的距離≥0.5 cm，可有效防止尿道括約肌損傷，減少永久性尿失禁的發(fā)生率。本組有2例術(shù)后出現(xiàn)尿道壞死組織，我們認為術(shù)中采用溫水膀胱灌注，術(shù)后應(yīng)用抗生素，并保持尿道通暢，可有效減少尿道壞死組織的發(fā)生。尿道直腸瘺過去一直是冷凍治療最主要的并發(fā)癥，尤其易發(fā)生在補救性冷凍手術(shù)后，我們認為利用超聲影像技術(shù)來判斷冰球的大小和指導(dǎo)冷凍針正確的放置，并且利用溫度探針監(jiān)測直腸壁溫度變化，可有效降低直腸損傷的可能。

總之，在直腸超聲引導(dǎo)下經(jīng)會陰冷凍治療HRPC是一種安全、近期療效肯定的微創(chuàng)治療方法。隨著我國前列腺癌發(fā)病率的升高和患者對生活質(zhì)量要求的不斷提高，這項技術(shù)在我國將具有廣泛的應(yīng)用前景。但是，與其他前列腺癌治療方法不同的是，迄今尚缺少冷凍治療對前列腺癌無轉(zhuǎn)移生存率、癌特異生存率和總生存率影響的長期隨訪數(shù)據(jù)。因此，直腸超聲引導(dǎo)下經(jīng)會陰冷凍對HRPC的治療效果還需要更多病例、更長時間隨訪的臨床研究加以評估。

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