江文云 林秉崇 (浙江溫嶺市疾病預(yù)防控制中心結(jié)防所 317500)

2009-2011年，本中心結(jié)核病門診收治因利福平抗結(jié)核治療致左炔諾孕酮皮下埋植避孕的婦女意外懷孕2例，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 臨床資料

例1 謝某，女，30歲，體重51kg，有孕產(chǎn)史，于2008年8月在計(jì)生指導(dǎo)站放置國(guó)產(chǎn)Ⅰ型皮下埋植劑避孕。術(shù)后2個(gè)月起出現(xiàn)咳嗽，咳黃痰，伴發(fā)熱，20天后經(jīng)胸部CT檢查及三痰（即時(shí)痰、夜間痰、晨痰）涂片，確診為Ⅲ型肺結(jié)核，涂陽(＋＋)進(jìn)展期。無其他用藥史，初治按2HRZE/4HR方案治療，用藥6個(gè)月時(shí)患者因停經(jīng)50多天就診，經(jīng)B超確診宮內(nèi)早期妊娠，后行人工流產(chǎn)術(shù)終止妊娠。

例2 熊某，女，24歲，體重46kg，有孕產(chǎn)史。于產(chǎn)后5個(gè)月(即2010年6月)在溫嶺計(jì)生指導(dǎo)站植入國(guó)產(chǎn)Ⅰ型皮下埋植劑避孕。后因反復(fù)咳嗽、咳痰1年余，有時(shí)盜汗，于2010年12月在溫嶺市某醫(yī)院住院，經(jīng)胸部CT檢查及痰涂片確診為Ⅲ型肺結(jié)核，涂陽(＋)進(jìn)展期，初治，伴感染。無其他用藥史，初治，按3HRZE/3HRE/6HR方案治療，用藥5個(gè)月時(shí)發(fā)現(xiàn)停經(jīng)、早孕反應(yīng)，經(jīng)尿妊娠試驗(yàn)和B超檢查確診為早期妊娠。

2 討論

國(guó)產(chǎn)Ⅰ型皮下埋植避孕劑含左炔諾孕酮（又名左旋18甲基炔諾酮）硅棒6根，共216mg，當(dāng)埋植劑埋入皮下組織后，24h即發(fā)揮避孕作用，有效期5年[1]，其避孕效果可與輸卵管結(jié)扎相媲美[2]，2年累積妊娠率0.0462每百婦女[3]，5年累積妊娠率0.35%[4]。一次給藥后，能長(zhǎng)期緩慢釋放低劑量左炔諾孕酮于血液中，使血藥濃度維持恒定水平，作用于生殖過程的各個(gè)環(huán)節(jié)，從而達(dá)到避孕目的[3]。本文2例患者均在計(jì)劃生育部門行皮下埋植手術(shù)，術(shù)后7～10個(gè)月未出現(xiàn)懷孕，在使用抗結(jié)核藥后4～5個(gè)月發(fā)生意外懷孕。排除了皮下埋植手術(shù)指征（對(duì)象和時(shí)機(jī)）、操作技術(shù)及體重等不恰當(dāng)因素，考慮是藥物的相互作用引起，尤其是利福平的作用。查閱文獻(xiàn)，利福平致左炔諾孕酮埋植劑避孕失敗時(shí)有報(bào)道[4]。有研究表明妊娠率與埋植劑釋放量和血藥水平有關(guān)[5]。利福平是強(qiáng)效的細(xì)胞色素P450酶（CYP450）誘導(dǎo)劑，CYP450是臨床藥物在體內(nèi)進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化的重要酶系，此酶含量和活性的變化直接影響臨床藥物在體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)過程。而CYP3A4是CYP450酶系中的重要同工酶之一，約有50%的藥物經(jīng)過該酶系的代謝[6]。孕烷X受體(PXR)是CYP3A4基因調(diào)控的關(guān)鍵因子，利福平作為典型人類PXR受體，能結(jié)合并激活PXR，顯著增強(qiáng)PXR受體介導(dǎo)的CYP3A4和MDR1基因轉(zhuǎn)錄[6]，增強(qiáng)藥物誘導(dǎo)作用，加速左炔諾孕酮代謝，增加左炔諾孕酮的血漿清除率，降低左炔諾孕酮的血漿濃度，進(jìn)而降低其藥理作用，導(dǎo)致避孕失敗。

兩種或兩種以上藥物聯(lián)合應(yīng)用，可因藥物間相互作用而導(dǎo)致療效改變或發(fā)生不良反應(yīng)，其中多數(shù)與CYP450的誘導(dǎo)或抑制相關(guān)。本文2例曾使用利福平，高度懷疑左炔諾孕酮硅棒埋植劑避孕失敗與此有關(guān)。建議臨床用藥過程中應(yīng)注意藥物的相互作用，尤應(yīng)重視藥物的誘導(dǎo)或抑制作用。臨床醫(yī)生在應(yīng)用利福平時(shí)要詳細(xì)詢問用藥史，對(duì)育齡婦女更要問避孕措施，對(duì)采用左炔諾孕酮硅棒埋植劑避孕的應(yīng)增加或改用其他避孕措施。

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[4] 孟凡,謝宇,龔泉，等.Norplant 皮下埋植避孕劑與Vcu200 宮內(nèi)節(jié)育器5年臨床對(duì)比觀察[J].首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2004,25(3): 388-389.

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