朱 青 孫圣剛

多巴反應(yīng)性肌張力障礙（dopa－responsive dystonia，DRD）是原發(fā)性肌張力障礙的一種特殊類型，多于兒童期發(fā)病，常以步態(tài)異?；蛳轮埩φ系K為首發(fā)癥狀，但癥狀多樣且有日間波動，對小劑量左旋多巴有良好和持久反應(yīng)是本病顯著的臨床特征［1］。該病是一類少見的遺傳性錐體外系疾病，但該病外顯不完全，故一些患者并無陽性家族史。對此病應(yīng)該予以充分的認(rèn)識和重視，以免誤診。本院近期收治兩例散發(fā)病例，現(xiàn)報道如下。

1 病例資料

病例1，女，17歲，學(xué)生。約半年前自覺行走時右腿無力伴發(fā)僵，癥狀逐漸加重，初期為間斷性，2～3月后變?yōu)槌掷m(xù)性，偶有遇到路面小障礙物后摔跤。2月前出現(xiàn)右手不靈活、笨拙，取物或進(jìn)行精細(xì)動作時可見震顫，亦逐漸加重。以上表現(xiàn)晨起時或午睡后均比較輕，活動后加重。家族內(nèi)無其他成員有類似表現(xiàn)。曾在外院就診后服用安坦4 mg／d，分兩次口服。服藥后第1 d自覺癥狀明顯改善，但第2 d以后效果不明顯，使用10 d后自行停用。入院體檢：認(rèn)知功能正常，語言流利清晰，顱神經(jīng)正常，面部表情正常；四肢肌力正常，左側(cè)肢體肌張力正常，右側(cè)上下肢肌張力均增高；右手可見姿勢性震顫，屈腕動作較左側(cè)慢，輪替動作明顯變慢，進(jìn)行輪替動作時震顫明顯；右足呈內(nèi)翻狀，足背屈動作明顯變慢，自覺費(fèi)力；行走時右側(cè)上肢聯(lián)帶運(yùn)動減少，右腿稍有內(nèi)收；腱反射對稱正常，病理征陰性，共濟(jì)運(yùn)動正常。輔助檢查：頭顱MRI＋MRA示正常，血清銅藍(lán)蛋白正常范圍，抗O、血沉均正常，血清ENA正常。血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能電解質(zhì)等均正常。角膜K－F環(huán)陰性。入院后給予息寧250 mg／d，分兩次口服。約2 d后自覺癥狀有所改善，右腿無力及僵硬感減輕，行走速度較前增快，查體見右側(cè)肢體肌張力明顯減低，右手屈腕動作和輪替動作增快，姿勢性震顫有所減輕，右足背屈動作增快；5 d后癥狀進(jìn)一步改善，但仍較正常差，遂將息寧加至325 mg／d，分兩次服用（早250 mg，晚125 mg）；又過3 d后下肢癥狀基本完全改善，足內(nèi)翻消失，右足背屈及右手輪替動作與左側(cè)動作速度和幅度基本一致，右側(cè)肌張力基本正常，僅見右手輪替動作時有輕微震顫，遂出院。隨訪半年，息寧劑量不變，癥狀控制較好，震顫也基本消失。

病例2，男，31歲，教師。一年半之前自覺行走時不靈活，雙下肢無力，以右側(cè)為重，起步時正常，但行走數(shù)步后就覺不便，自覺有不易控制的前沖感。無軀干和肢體麻木，無大小便功能障礙。以上癥狀逐漸加重，近3個月又覺右手欠靈活，肢體無震顫，晨起時表現(xiàn)較輕，下午和晚上癥狀明顯。入院體檢：認(rèn)知功能及語言正常，顱神經(jīng)正常，面部表情正常；四肢肌張力均增高，以右側(cè)明顯，左側(cè)僅稍增高，右上肢表現(xiàn)為齒輪樣肌張力增高；四肢肌力均正常；兩側(cè)腱反射對稱活躍，雙側(cè)Hoffman征陽性，右側(cè)巴氏征陽性；雙手輪替運(yùn)動稍慢，共濟(jì)運(yùn)動正常，感覺正常；無足內(nèi)翻；行走時起步正常，開始步行速度較快，無明顯步態(tài)異常，行走十余步后出現(xiàn)右腿向外撇，邁步時右側(cè)步伐減小，并出現(xiàn)身體向右側(cè)側(cè)彎。輔助檢查：頭顱及頸胸髓MRI平掃及增強(qiáng)均正常。四肢肌電圖未見明顯異常。血清葉酸、維生素B12均在正常范圍。血清銅藍(lán)蛋白正常范圍，抗O、血沉均正常，血清ENA正常。血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能電解質(zhì)等均正常。角膜K－F環(huán)陰性。給予美多巴62.5 mg，每天兩次口服，3 d后加量至125 mg，每天兩次口服，3 d后加量至125 mg，每天兩次口服；治療5 d后癥狀顯著改善，行走無力發(fā)僵感明顯減輕，右手活動也改善。查體四肢肌張力基本恢復(fù)正常，四肢腱反射仍稍活躍，但較前減弱，雙側(cè)Hoffman征陽性，雙側(cè)巴氏征陰性。行走時身體向右側(cè)側(cè)彎已不明顯，右腿外撇好轉(zhuǎn)；觀察3 d后出院帶藥繼續(xù)治療，兩月后門診復(fù)診，以上癥狀進(jìn)一步好轉(zhuǎn)，但仍較正常行走時差，右腿仍有輕度外撇，遂將美多芭加量至125 mg，每天三次口服。一月后再復(fù)診則基本恢復(fù)正常。維持該劑量繼續(xù)口服美多芭，隨訪一年，癥狀控制良好，未出現(xiàn)癥狀加重。

2 討 論

DRD有多種遺傳方式，其中最重要的一種稱為伴顯著日間波動的遺傳性進(jìn)展性肌張力障礙（Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation，HPD），或稱常染色體顯性遺傳的GTP環(huán)化水解酶1缺乏癥，由日本學(xué)者Segawa于1976年首先描述，故又稱Segawa病［2］。是由位于14q22.1－22.2 的 三 磷 酸 鳥 苷 環(huán) 化 水 解 酶 1（GTPCH1）基因突變所致［3，4］。GTPCH1是四氫生物喋呤（BH4）合成的限速酶，而BH4又是酪氨酸羥化酶（TH）的主要輔助因子，故GTPCH1基因突變后引起GTPCH1合成下降，繼而導(dǎo)致TH活性下降，引起黑質(zhì)紋狀體投射多巴胺合成障礙，導(dǎo)致肌張力障礙及帕金森癥候群［4］。病理研究證實(shí)DRD患者腦內(nèi)黑質(zhì)紋狀體多巴胺投射通路結(jié)構(gòu)損害較小，黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元數(shù)量和細(xì)胞群構(gòu)成正常，沒有路易體形成，也沒有紋狀體變性，這與帕金森病有本質(zhì)區(qū)別［5］。

Furukawa總結(jié) HPD的臨床特點(diǎn)為［6］：（1）通常于1歲至12歲間發(fā)?。ㄆ骄挲g6歲），早期運(yùn)動發(fā)育正常，成人發(fā)病少見。（2）起病時表現(xiàn)為單肢肌張力障礙，典型表現(xiàn)為足部肌張力障礙（如馬蹄內(nèi)翻足），可引起步態(tài)異常。（3）后期可發(fā)展為帕金森綜合征（震顫主要是姿勢性的）。（4）可表現(xiàn)為下肢腱反射活躍或亢進(jìn)，踝陣攣，大拇趾張力障礙性背屈（易誤認(rèn)為是巴彬斯基征陽性），且不少見。（5）一般智能和認(rèn)知功能正常，無小腦、感覺和自主神經(jīng)系統(tǒng)受損表現(xiàn)。（6）有日間癥狀波動，表現(xiàn)為晨輕暮重，休息后好轉(zhuǎn)。日間波動的嚴(yán)重程度是可變的。少數(shù)患者僅表現(xiàn)為運(yùn)動誘發(fā)或加重的肌張力障礙。（7）病情逐漸進(jìn)展，發(fā)展為全身肌張力障礙，但下肢的肌張力障礙在整個病程中一直更明顯。（8）隨著年齡的增大和病情的進(jìn)展，日間波動變得漸不明顯。（9）對相對低劑量的口服左旋多巴制劑有顯著和持續(xù)的反應(yīng)，可達(dá)完全或接近完全緩解。達(dá)到最好療效一般需要的藥物劑量為小于300～400 mg／d（左旋多巴＋多巴脫羧酶抑制劑）或20～30 mg／kg／d（單用左旋多巴）。（10）無長期左旋多巴治療后出現(xiàn)的運(yùn)動并發(fā)癥，如開關(guān)現(xiàn)象、劑末現(xiàn)象及異動癥等。（11）女性多見。發(fā)病率女性：男性為2∶1至6∶1，且女性的外顯率更高。（12）青春期起病者通常較兒童期起病者癥狀輕，且病情進(jìn)展較慢，很少發(fā)展為嚴(yán)重的全身肌張力障礙。其中日間波動和對小劑量的左旋多巴長期和持久的療效是本病最重要的特征。

本組兩位患者一例為16歲起病，另一例29歲起病，故均可考慮為成人起病。兩例都以下肢活動不靈為首發(fā)表現(xiàn)，可表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)，有無力感，但并無肌力的下降。進(jìn)展較慢，經(jīng)過數(shù)月后均發(fā)展至上肢，也表現(xiàn)為活動不靈，精細(xì)活動受限，震顫不明顯，一例表現(xiàn)為姿勢性震顫。本組兩例均表現(xiàn)為晨起及休息后癥狀較輕或減輕，活動后加重。此表現(xiàn)出現(xiàn)率高，可以作為重要的鑒別點(diǎn)之一。推測可能與休息后自身合成的多巴胺得到部分補(bǔ)充相關(guān)。患者表現(xiàn)為肢體張力增高，可為單側(cè)或雙側(cè)，一般不對稱，與帕金森病相似。初期頸部以上的肌肉張力幾乎不受影響，本組病例也符合此特點(diǎn)。肢體肌張力增高可表現(xiàn)為肢體發(fā)僵感，可有動作明顯減慢，活動關(guān)節(jié)時費(fèi)力。張力增高時還可以表現(xiàn)為姿勢障礙，與帕金森病引起前屈姿勢不同，本病比較有特點(diǎn)的是引起足內(nèi)翻，國內(nèi)外多有報道，在第一例患者中表現(xiàn)明顯，可能與該病較少引起軀干肌張力障礙而較多引起肢體肌張力障礙有關(guān)。第二例患者表現(xiàn)為行走時下肢外撇，亦為張力障礙的表現(xiàn)。下肢或足部的姿勢異常可能由下肢內(nèi)外側(cè)肌群張力改變不均衡所致。如長期得不到糾正，有引起持久足部畸形的可能。運(yùn)動誘發(fā)或加重的肌張力障礙為本病較少見的表現(xiàn)，本組例二中患者起步步態(tài)正常，行走數(shù)步后即表現(xiàn)為右腿外撇，邁步時右腿步伐較小，行走后出現(xiàn)身體右側(cè)側(cè)彎均為此表現(xiàn)。

由于本病發(fā)病基礎(chǔ)是基因突變后多巴胺合成功能障礙，而多巴胺能神經(jīng)元保留，多巴胺儲存功能正常，故理論上直接補(bǔ)充多巴胺是確切有效的治療，且不會像帕金森病患者隨著病情的進(jìn)展出現(xiàn)藥物療效減退以及癥狀波動。事實(shí)也確實(shí)如此，左旋多巴是所有DRD病人最有效的藥物，且長期服用癥狀改善穩(wěn)定。國內(nèi)外多推薦使用左旋多巴與卡比多巴或與芐絲肼聯(lián)合的復(fù)方制劑，從小劑量開始，根據(jù)治療反應(yīng)逐漸加量，一般達(dá)到最好療效需要的藥物劑量不超過300～400 mg／d。雖然左旋多巴的治療效應(yīng)可在1～2 d內(nèi)顯示，最大效應(yīng)可能要8周甚至更長才能出現(xiàn)。此后維持此劑量可以得到持久而穩(wěn)定的控制。這種反應(yīng)持續(xù)存在，并與病程長短、病情輕重及發(fā)病年齡無關(guān)，甚至有誤診為腦癱50余年的該病患者服用左旋多巴后獲得顯著療效的報道［6］。本組第1例由于年齡較小，而25歲以下患者不宜使用含芐絲肼的制劑（可影響骨骼發(fā)育），故選用息寧（左旋多巴＋卡比多巴）治療，起始250 mg／d，2 d后即有明顯療效，1周后還有部分癥狀存在，故加量至375 mg／d，又3 d后癥狀和體征則基本緩解，長期維持此劑量口服則完全緩解，且一直沒有復(fù)發(fā)或惡化。第2例患者服用美多芭，起效也較快，但癥狀完全控制則是服藥2月以后。2例患者均長期維持一較低劑量口服，控制良好。這些特點(diǎn)均與既往的國內(nèi)外報道相同。

值得注意的是，本病不少患者表現(xiàn)出錐體束受損的征象，如下肢腱反射活躍或亢進(jìn)、肢體肌張力增高、踝陣攣、大拇趾背屈（極似巴氏征陽性）等。但是對患者運(yùn)動皮質(zhì)區(qū)進(jìn)行磁電刺激后可表現(xiàn)出正常的皮質(zhì)脊髓活動，表明并無錐體束的損害，而且經(jīng)過左旋多巴的治療，肢體痙攣均減輕至消失，腱反射較前也有所減弱，部分可以恢復(fù)正常，而大拇趾背屈消失［7］。本組第2例患者表現(xiàn)為雙下肢無力、步態(tài)障礙，以右側(cè)為主的四肢肌張力增高，腱反射活躍，右側(cè)巴氏征陽性，影像學(xué)排除顱內(nèi)及頸胸段脊髓的部分病變后曾考慮為遺傳性痙攣性截癱，但該患者肌力并無下降，使用減輕肌肉痙攣的藥物如妙納（鹽酸乙哌立松片）后幾乎無效，而反復(fù)查體后證實(shí)其兩側(cè)肌張力增高明顯不對稱，右側(cè)有明顯的齒輪感，且有晨輕暮重，運(yùn)動誘發(fā)加重等特征，遂使用美多芭試驗(yàn)性治療，其對左旋多巴的反應(yīng)與DRD類似才確立為此診斷。另外，要注意的是，有報道稱部分患者在左旋多巴制劑治療初期會出現(xiàn)短暫的異動癥。然而與帕金森病及早發(fā)型帕金森綜合征不同的是，將劑量減小后異動癥消失并且不會隨著再逐漸加量而再次出現(xiàn)［6］。

本病常規(guī)影像學(xué)檢查并無特殊改變。頭CT和MRI均正常。應(yīng)用突觸前多巴胺能標(biāo)志物行PET及SPECT檢查也均正常，與該病患者紋狀體多巴脫羧酶、多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體和囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體正常一致，提示紋狀體多巴胺神經(jīng)投射系統(tǒng)未受明顯損傷［8］。行［11C］－raclopride PET分析，可發(fā)現(xiàn)D2受體結(jié)合增加［9］。腦脊液檢查可發(fā)現(xiàn)biopterin（BP）和neopterin（NP）的含量均明顯降低，而在其他肌張力障礙如原發(fā)性帕金森病、早發(fā)型帕金森綜合癥的患者腦脊液 NP正常［10］。

除了最常見的HPD外，DRD還包括其他幾種少見及罕見的基因缺陷疾病，如常染色體隱性遺傳的TH缺陷型DRD（為位于11p15.5的酪氨酸羥化酶（TH）基因突變所致），常染色體顯性遺傳的墨蝶呤還原酶（sepiapterin reductase）缺陷型 DRD［11］?；蚪MDNA的測序分析及基因缺失／重復(fù)（Deletion／duplication）突變分析有助于診斷。

典型的臨床表現(xiàn)、對小劑量左旋多巴制劑良好及持久的反應(yīng)以及長期治療無相關(guān)運(yùn)動并發(fā)癥即可診斷此病。需要鑒別的疾病包括早發(fā)型帕金森綜合征、原發(fā)性肌張力障礙、肝豆?fàn)詈俗冃?、腦癱及遺傳性痙攣性截癱等，有條件時行腦脊液BP和NP檢測以及基因檢測有助于確診。遇到類似臨床表現(xiàn)的患者，特別是兒童，可盡早使用左旋多巴制劑進(jìn)行試驗(yàn)性治療。

本病有特殊治療方法，如能早期診斷，早期治療且維持用藥則預(yù)后良好。既可減少長期肌張力障礙導(dǎo)致的畸形，又可減輕長期延誤診治導(dǎo)致的心理疾患，故需引起廣泛的重視。

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