張冬，孫雪峰

終末期腎病(end stage renal failure，ESRD)患者的死亡率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于普通人群。以往的很多研究已證實(shí)心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)是導(dǎo)致ESRD患者死亡的主要原因。在維持性透析患者中，40% ～60%的患者的死亡原因是心血管疾病，是普通人群的10～20倍［1］。心血管疾病的發(fā)病率增高導(dǎo)致了ESRD患者治療費(fèi)用的升高，增加了政府的財(cái)政支出。在美國(guó)，ESRD患者盡管只占總?cè)丝诘?%，但卻占據(jù)了全部醫(yī)療支出的5%［2］。在我國(guó)，心血管事件導(dǎo)致的死亡占血液透析患者死亡原因近50%。ESRD患者發(fā)生CVD的危險(xiǎn)因素很多，包括傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素及非傳統(tǒng)因素。傳統(tǒng)因素包括年齡、性別、高血壓、糖尿病、血脂代謝紊亂及運(yùn)動(dòng)減少等。非傳統(tǒng)因素是同ESRD有關(guān)的，如貧血、骨礦物質(zhì)代謝紊亂、慢性炎癥狀態(tài)及氧化應(yīng)激等［3］。普通人群導(dǎo)致CVD的主要原因是冠狀動(dòng)脈阻塞性疾病，而在ESRD人群中，除冠脈疾病外，還包括如動(dòng)脈硬化、心肌疾病(包括左心肥大或擴(kuò)張)以及心律失常性心臟猝死。近年來(lái)普通人群心血管疾病的治療有了顯著的進(jìn)步，而在ESRD患者中，由于缺乏足夠循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，使得目前臨床對(duì)ESRD患者的心血管疾病的治療十分謹(jǐn)慎。本文將對(duì)近年ESRD患者CVD發(fā)生的機(jī)制、檢查方法以及治療方案的最新進(jìn)展做一綜述，希望可以對(duì)臨床ESRD患者合并CVD的臨床診治提供幫助。

1 ESRD患者CVD發(fā)生的機(jī)制

導(dǎo)致ESRD患者CVD患病率增加的原因有很多，包括傳統(tǒng)因素和非傳統(tǒng)因素。在ESRD人群中，傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素如高血壓、血脂代謝紊亂及糖尿病的患病率高于正常人群。但導(dǎo)致心血管疾病發(fā)生的機(jī)制，不僅是因?yàn)樾呐K負(fù)荷的增加［4］，還同血管硬化有關(guān)。歐洲透析與移植協(xié)會(huì)(European Dialysis and Transplant Association，EDTA)登記資料顯示，接受透析治療的患者，心肌缺血和心肌梗死(myocardial infaction，MI)所導(dǎo)致的死亡率，在男性人群中是普通人群的16.6倍，在女性人群中試普通人群17.7倍［5］。有研究認(rèn)為這是由于ESRD患者動(dòng)脈硬化加速所導(dǎo)致。但后期的一些大型的前瞻性隨機(jī)研究，如4D(Die Deutsche Diabetes Dialyze Study)研究、AURORA(Rouvastatin and Cardiovascular Events in Patients Undergoing Hemodialysis)研究以及 Alert(Assessment of Lescol in Renal Transplantation)研究等，發(fā)現(xiàn)降低膽固醇水平這一CVD傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，并不能改善ESRD患者CVD的病死率［6-8］?？赡艿慕忉尵褪窃谕肝鋈巳褐型瑫r(shí)還存在如C反應(yīng)蛋白升高、高同型半胱氨酸血癥、貧血、尿毒癥內(nèi)環(huán)境以及血管鈣化等非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素［5］，這些因素同患者腎功能下降以及透析治療有關(guān)。在普通人群中，冠狀動(dòng)脈鈣化隨年齡增加和腎功能的下降而增加［9］。而在透析人群中，血管鈣化的增加不僅同年齡有關(guān)，還同透析時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān)。一項(xiàng)153例血液透析(hemodialysis，HD)患者的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，35.3%的HD患者存在動(dòng)脈內(nèi)膜鈣化，35.9%的HD患者存在中膜鈣化［10］。鈣穩(wěn)態(tài)的破壞和針對(duì)骨礦物質(zhì)代謝紊亂的治療是導(dǎo)致血管鈣化增加的原因。尤其是磷酸鈣鹽已經(jīng)證實(shí)可以加速血管鈣化和加重血管僵硬度，特別是在動(dòng)力缺失型骨病患者中。Bleyer等的研究發(fā)現(xiàn)，有充血性心力衰竭病史的患者死亡危險(xiǎn)度要高于有動(dòng)脈硬化性心臟病史的患者［11］。其它的一些研究也發(fā)現(xiàn)左心肥厚可以增加ESRD患者心血管事件的發(fā)生率和死亡率。這些研究都提示心肌病同樣也是透析患者心源性猝死(SCD)發(fā)生的一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素。另外，一些血液透析患者特有的并發(fā)癥，如電解質(zhì)紊亂、內(nèi)皮功能障礙、早期心肌纖維化以及QT間期延長(zhǎng)可導(dǎo)致致命性心律失常，也是心臟猝死的潛在危險(xiǎn)因素。

2 ESRD患者冠脈疾病的發(fā)生情況及手術(shù)治療

美國(guó)的一項(xiàng)研究報(bào)道，透析患者第一年的死亡率在22%～27%之間，而在年齡超過80歲的患者中，死亡率高達(dá)46%。合并MI的死亡風(fēng)險(xiǎn)在透析治療患者中第一年是60%，第二年則增加至75%［12］。隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，老年HD患者急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)發(fā)病后90 d和1年的死亡率分別為39.5%和52%～64%。HD患者相對(duì)于普通人群做心臟介入檢查比較少，而且行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)和冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)也比較少，因此造成預(yù)后較差。2001年，美國(guó)的醫(yī)療保健費(fèi)用和利用項(xiàng)目收集了33個(gè)州，1000家醫(yī)院，7 400 000志愿者的數(shù)據(jù)［13］。從中分析154 692例原發(fā)病為急性MI的患者信息發(fā)現(xiàn)，在所有患者中，有2369例(1.5%)的患者有慢性透析病史，8957例(5.8%)合并慢性腎臟病(CKD)病史。透析患者的血管造影檢查率(38.6%)和CKD患者血管造影檢查率(34.9%)都低于腎功能正常的患者(56.6%)。同樣，透析和CKD患者經(jīng)皮和外科手術(shù)血管重建術(shù)的比例也低于腎功能正常人群。

有報(bào)道顯示透析患者CABG的術(shù)中死亡率在7%～12%之間［14-16］。如何使透析患者最大程度的從手術(shù)中獲益并且減少術(shù)中死亡的風(fēng)險(xiǎn)是個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。加拿大一個(gè)針對(duì)105例接受冠脈旁路移植術(shù)的透析患者［40例腹膜透析(peritoneal dialysis，PD)患者，65例HD患者］的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，有8例患者(7.6%)術(shù)中死亡，其中7例為PD患者。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，年齡大于70歲及PD是術(shù)中死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。盡管受限于小樣本的回顧性研究，但仍然提示PD可能是造成術(shù)中死亡的一個(gè)危險(xiǎn)因素［17］。目前對(duì)于透析患者行血管重建術(shù)存在相反的兩種觀點(diǎn)。Herzog等［18］對(duì)美國(guó)有外科冠脈血管重建術(shù)史的5830例透析患者與普通透析人群比較，發(fā)現(xiàn)接受手術(shù)治療患者的2年全因死亡率為43%，因心律失常導(dǎo)致的死亡率為14%，同普通透析患者的十分接近(分別為40%和14%)，提示手術(shù)并未改善患者的生存率。而另外一些針對(duì)ESRD患者的研究持相反的觀點(diǎn)。在另外一項(xiàng)加拿大的研究中，Hemmelgarm等［19］證實(shí)相對(duì)于藥物治療，血管重建術(shù)更能使患者受益。研究小組對(duì)APPROACH研究的人群進(jìn)行回顧性分析，比較了662例透析患者和750例非透析CKD患者(血肌酐＞200 μmol/L)與40 474例一般人群(血肌酐＜200 μmol/L)的臨床資料，發(fā)現(xiàn)CABG相對(duì)于PCI和藥物治療具有更低的死亡風(fēng)險(xiǎn)。而且，對(duì)于透析患者，CABG和PCI的校正8年存活率分別為44.8%和41.2%，而未進(jìn)行血管重建術(shù)的患者存活率僅為30.4%。以上這些研究都認(rèn)為ESRD患者進(jìn)行血管重建術(shù)是有益的，但選擇手術(shù)方法，PCI還是CABG，仍然不清楚。最近的一個(gè)薈萃分析試圖討論這個(gè)問題［20］，它總結(jié)了從 1977年到2002年的 17個(gè)研究，顯示CABG的短期死亡率較高。然而由于這些研究都是回顧性研究，因此需要另外一些前瞻性的研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。

3 ESRD患者的心臟保護(hù)藥物治療

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)透析人群心臟保護(hù)藥物的使用率較低［21-24］。美國(guó)USRDS的數(shù)據(jù)顯示，在無(wú)心血管疾病的透析患者中血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)類藥物的使用率為22.2%，β受體阻滯劑的使用率為16.7%，阿司匹林的使用率為11.4%，他汀類藥物的使用率為7.3%。有心血管疾病先兆的患者使用β受體阻滯劑(24.2%)，阿司匹林(32.5%)和他汀類藥物(9.5%)的比例不到1/3［21］。在透析轉(zhuǎn)歸和實(shí)踐模式研究(DOPPs)中對(duì)他汀類藥物使用的研究統(tǒng)計(jì)也得出類似的結(jié)果［22］。在一項(xiàng)對(duì)因急性MI入院的透析與非透析患者的對(duì)比研究中發(fā)現(xiàn)，大于65歲以上透析和非透析患者阿司匹林的使用率分別為67%和82.4%，β受體阻滯劑使用率分別為43.2%和50.8%，ACEI的使用率為38.5%和60.3%，透析患者上述藥物的使用率均明顯低于非透析患者。而30 d內(nèi)死亡率透析患者要高于非透析患者(29.0%vs.18.3%)，但藥物治療與30 d內(nèi)死亡率的相關(guān)性兩組沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)的差異［23］。在90年代初，由于60歲以上人群心血管保護(hù)藥物的使用率較低，因此經(jīng)常被排除在與心血管相關(guān)的臨床試驗(yàn)外［24］。然而，從1992年到2005年，門診急性心梗后非透析患者的心血管保護(hù)藥物的使用率大幅度提高:β受體阻滯劑使用率從42.6%增長(zhǎng)到78.1%，ACEI/ARB的使用率從42.6%增長(zhǎng)到78.1%，他汀類藥物的使用率從4.2%增加至79.2%［24］。但由于缺少ESRD患者使用心血管保護(hù)藥物的確切研究結(jié)果，因此心血管藥物對(duì)ESRD患者的保護(hù)作用都來(lái)自于非ESRD人群的研究推斷。但從兩個(gè)他汀類藥物在血液透析患者中使用的大型隨機(jī)對(duì)照臨床研究中，未發(fā)現(xiàn)他汀類藥物對(duì)心血管明確的保護(hù)作用。因此，他汀類藥物在臨床的應(yīng)用缺乏證據(jù)的支持。由于這兩項(xiàng)試驗(yàn)的研究對(duì)象都是HD人群，因此他汀類藥物是否對(duì)PD患者有益仍缺乏證據(jù)。一些研究顯示他汀類可能對(duì)PD患者有一定的益處，如保護(hù)殘余腎功能和減少心血管事件的發(fā)生［25］。

另外，對(duì)于心臟保護(hù)藥物在透析患者使用中不良反應(yīng)發(fā)生的機(jī)率增大，也是限制這類藥物使用的一個(gè)原因。心臟保護(hù)藥物在ESRD患者中應(yīng)用時(shí)，發(fā)生不良并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)大大增加，由于多種藥物的聯(lián)合使用，也使不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加。透析前收縮壓低、高齡、藥物使用種類多都增加透析患者的跌倒風(fēng)險(xiǎn)。其它一些副反應(yīng)還包括抗血小板藥物導(dǎo)致的出血風(fēng)險(xiǎn)增加以及他汀類藥物造成的橫紋肌溶解［26］。以上這些因素導(dǎo)致臨床醫(yī)師很難權(quán)衡心血管保護(hù)藥物的利弊，這也是導(dǎo)致目前在透析人群中心血管保護(hù)藥物使用率低的原因。

綜上所述，CVD是ESRD患者死亡的首要原因。導(dǎo)致ESRD發(fā)生CVD的危險(xiǎn)因素多且復(fù)雜，各種危險(xiǎn)因素之間互相影響，互相促進(jìn)。由于缺乏針對(duì)ESRD患者CVD治療的大型、隨機(jī)對(duì)照研究以及臨床醫(yī)師對(duì)ESRD患者心臟保護(hù)藥物使用的顧慮，導(dǎo)致目前ESRD患者CVD的治療率較低，現(xiàn)有的治療方案都來(lái)自針對(duì)普通人群。因此，未來(lái)需要通過設(shè)計(jì)嚴(yán)格的、隨機(jī)、對(duì)照臨床研究，并在患者年齡、透析方式、原發(fā)病等方面嚴(yán)格入選排除標(biāo)準(zhǔn)，以期為ESRD患者CVD的治療提供證據(jù)支持。

［1］National Institutes of Health，National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases.2006 USRDS Annual data report.Bethesda，MD.2006.

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