李 靜，邢 穎，甄健存（北京積水潭醫(yī)院藥劑科，北京 100035）

腦脊液漏是外科手術(shù)后常見的并發(fā)癥，容易引起低顱壓，大多數(shù)患者可以自然痊愈，部分患者可能引起局部繼發(fā)感染。一旦誘發(fā)感染，可能引起手術(shù)傷口經(jīng)久不愈、椎管內(nèi)感染、腦脊液囊腫或者長(zhǎng)期腰腿痛、頭痛等神經(jīng)癥狀。對(duì)于脊柱術(shù)后腦脊液漏感染，通常采用非手術(shù)保守治療或再次手術(shù)。本文通過臨床藥師對(duì)1例腦脊液漏合并感染患者的病情監(jiān)護(hù)和用藥處理，探討對(duì)該類患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)。

1 病例概況

患者，男，51歲，3個(gè)月前在全麻下行“頸后路棘突縱隔或椎旁擴(kuò)大人工骨橋成形術(shù)”，莫西沙星手術(shù)預(yù)防用藥4 d，術(shù)后恢復(fù)較好，順利出院。1個(gè)月前頭痛、發(fā)熱，使用過頭孢美唑鈉、頭孢西丁、頭孢硫脒和頭孢孟多等藥物不規(guī)則治療1個(gè)月，沒有明顯好轉(zhuǎn)。以“頭痛待查，CNS感染待查”收入院。既往無(wú)藥物不良反應(yīng)史和藥物過敏史。

2 主要治療經(jīng)過

患者入院后體溫波動(dòng)在38 ～ 39 ℃，血常規(guī)：WBC 8.2×109·L-1，N 58.5%，ESR 每小時(shí)7 mm（＜ 15 mm），CRP 10.4 mg·L-1（0 ～ 8 mg·L-1）。B超：頸部有一個(gè)液性回聲區(qū)，考慮局部有包裹性積液，不排除腦脊液漏。由于患者持續(xù)發(fā)熱1個(gè)月，考慮感染可能性大，立即給予頭孢曲松靜脈點(diǎn)滴2 g，qd抗感染治療。

入院第7天，患者體溫37.5 ～ 37.8 ℃，CRP 2.28 mg·L-1。穿刺頸部的包裹積液，細(xì)菌培養(yǎng)為陰性。后體溫逐漸升高，入院14 d時(shí)達(dá)38 ℃以上，故行腦脊液穿刺，查腦脊液常規(guī)WBC 1090×106·L-1（0～ 8×106·L-1），明顯升高，單核80%，多核17%，蛋白定性（+），糖定性含量低，生化葡萄糖9 mg·dl-1，蛋白187 mg·dl-1，氯化物709 mg·dl-1，考慮為滲出液。分析原因可能是由于頭孢曲松覆蓋不住陽(yáng)性菌，導(dǎo)致感染控制不佳，尤其是MRSA，故加用萬(wàn)古霉素（1.0 g，bid），將頭孢曲松改為2 g，q 12 h。同時(shí)建議定期復(fù)查肝腎功能和血常規(guī)、便常規(guī)、ESR、CRP。

入院第19天，行腦脊液腰椎穿刺引流術(shù)，持續(xù)引流。術(shù)后2 d，體溫明顯下降。加強(qiáng)補(bǔ)液，每天1500 mL。入院第22天，患者體溫38 ℃以上，行包裹穿刺術(shù)。穿刺抽液后第2天體溫36.7 ℃，第3天38 ℃。入院第28天，行局部傷口清創(chuàng)術(shù)，術(shù)中傷口局部滲出液有絮狀物，組織間有類似假膜樣?xùn)|西，不排除真菌感染。術(shù)中取局部組織和液體進(jìn)行涂片、培養(yǎng)。組織涂片：未見革蘭陰性和陽(yáng)性菌，可見真菌，培養(yǎng)（–）。根據(jù)患者傷口情況，建議術(shù)后考慮美羅培南抗菌，加用氟康唑抗真菌治療。同時(shí)，患者訴大便3次/日，細(xì)軟，即查便常規(guī)，同時(shí)給予口服活菌制劑治療。

入院第32天，患者體溫逐漸降至37 ℃以下。復(fù)查血象正常，WBC 6.54×109·L-1。腦脊液常規(guī)：WBC 2×106·L-1（0 ～ 8×106·L-1），蛋白定性（+），糖定性4～ 5管陽(yáng)性。繼續(xù)使用氟康唑和美羅培南10 d，體溫、血象及一般狀況平穩(wěn)，出院。

3 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)

3.1 藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)1：腦脊液漏時(shí)抗菌藥物的合理應(yīng)用

該患者為脊柱術(shù)后3個(gè)月，最近1個(gè)月出現(xiàn)頭痛、發(fā)熱，B超顯示頸部有一個(gè)液性回聲區(qū)，考慮存在腦脊液漏合并感染。入院后患者持續(xù)高熱，體溫38 ～ 39 ℃，但血象不高，只有CRP略高，可能與患者入院前進(jìn)行過多種抗菌藥物不規(guī)則治療有關(guān)。

在未獲得細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果前，盡量選用有效劑量廣譜抗菌藥或聯(lián)合用藥，抬高頭側(cè)，腦脊液自由引流，加強(qiáng)全身支持和對(duì)癥治療。本病例中，建議腦脊液漏并發(fā)感染的患者首選靜脈使用并能透過血腦屏障的廣譜抗生素。根據(jù)美國(guó)感染性疾病協(xié)會(huì)（IDSA）2004制訂的細(xì)菌性腦膜炎治療指南[1]和國(guó)內(nèi)的細(xì)菌學(xué)研究數(shù)據(jù)[2]，常見致病菌為凝固酶陰性葡萄球菌（尤其表皮葡萄球菌）、金黃色葡萄球菌、需氧革蘭陰性桿菌（包括銅綠假單胞菌）、痤瘡丙酸桿菌，可以選擇萬(wàn)古霉素聯(lián)合三代頭孢菌素，或萬(wàn)古霉素聯(lián)合美羅培南。對(duì)于耐甲氧西林珠，首選萬(wàn)古霉素，次選復(fù)方新諾明、利奈唑胺。

同時(shí)考慮有中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染時(shí)，抗菌藥物給藥時(shí)機(jī)應(yīng)早期、足量，否則預(yù)后不佳，如：頭孢曲松2 g，q 12 h；復(fù)方新諾明3 ～ 4片，q 8 h；萬(wàn)古霉素1 g，q 12 h；美羅培南2 g，q 8 h；利奈唑胺600 mg，q 12 h。同時(shí)，萬(wàn)古霉素應(yīng)該注意給藥濃度、滴速，并監(jiān)測(cè)患者聽力，每周監(jiān)測(cè)肝、腎功能，血常規(guī)；美羅培南應(yīng)該注意菌群紊亂等問題。

3.2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)2：藥物抗感染效果不佳時(shí)，應(yīng)選擇外科清創(chuàng)

早期手術(shù)徹底清創(chuàng)、置管持續(xù)沖洗負(fù)壓吸引引流是控制感染、促進(jìn)傷口愈合的關(guān)鍵，有利于局部分泌物及繁殖的細(xì)菌菌落清除引流，建立組織生長(zhǎng)和修復(fù)的內(nèi)環(huán)境，控制局部感染，避免感染沿椎管上下繼續(xù)蔓延。該患者入院時(shí)，依次選用頭孢曲松、萬(wàn)古霉素聯(lián)用頭孢曲松抗感染，給予局部穿刺抽液、腦脊液腰椎穿刺引流并補(bǔ)液等治療[3]。在升級(jí)抗菌藥物或剛引流后的2 ～ 3 d，患者體溫均有所下降，但隨后又逐步上升。腦脊液穿刺液WBC持續(xù)在1000以上，考慮局部感染沒有很好控制，保守治療無(wú)效，這時(shí)應(yīng)該選擇外科清創(chuàng)[4]。在該例患者的治療過程中，外科清創(chuàng)后，再配合有針對(duì)性的抗菌藥物，感染得到很好的控制。

3.3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)3：根據(jù)準(zhǔn)確的培養(yǎng)結(jié)果合理選用抗菌藥物

腦脊液漏合并感染診斷不難，一旦懷疑，應(yīng)及早作細(xì)菌學(xué)檢查，為選擇靜脈使用能透過血腦屏障的敏感抗生素提供依據(jù)。該患者局部液性包裹的液體量比較少，給抗生素的選擇帶來了較大的難度，在腦脊液培養(yǎng)的取樣上，應(yīng)該注意避免污染，并對(duì)稀少的樣品進(jìn)行合理分配。該患者需要抽取腦脊液生化、常規(guī)、革蘭染色、細(xì)菌培養(yǎng)（需氧、厭氧），共3個(gè)試管，兩個(gè)培養(yǎng)瓶。為提高陽(yáng)性率，建議抽取第一管做細(xì)菌培養(yǎng)，第二、三管做常規(guī)和生化。由于液性包裹細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性率低，細(xì)菌培養(yǎng)最少的取樣量為培養(yǎng)需氧菌5 mL，厭氧菌10 mL。為提高細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性率，將培養(yǎng)時(shí)間延長(zhǎng)至7 d，可以明顯提高陽(yáng)性率[5]。

3.4 藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)4：長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用抗菌藥物，可能導(dǎo)致真菌的產(chǎn)生

患者3個(gè)月前行骨科手術(shù)，使用莫西沙星手術(shù)預(yù)防用藥4 d；1個(gè)月前頭痛、發(fā)熱，使用頭孢美唑鈉、頭孢西丁、頭孢硫脒和頭孢孟多等不規(guī)則治療1個(gè)月；入院后，給予大劑量頭孢曲松、萬(wàn)古霉素治療，屬長(zhǎng)期、大劑量應(yīng)用抗菌藥物，可能是導(dǎo)致局部真菌生長(zhǎng)的原因。

真菌通常并非致病菌，當(dāng)機(jī)體免疫力降低、體內(nèi)微生態(tài)失衡時(shí)，外源性真菌侵入或內(nèi)源性真菌大量繁殖而致病。其感染的因素主要包括：免疫功能低下、抗生素使用、醫(yī)源性機(jī)械缺損、環(huán)境因素等[6]。該患者免疫力低下，有外源性手術(shù)史、抗生素使用史，在出現(xiàn)局部感染癥狀后使用抗生素是必須的措施。多種因素導(dǎo)致該患者體內(nèi)的微生態(tài)環(huán)境失衡，產(chǎn)生真菌。而氟康唑進(jìn)入腦脊液的量較多，在腦脊液中的藥物濃度為血藥濃度的60%[7]，建議選用該藥。

4 討論

腦脊液漏是由硬膜損傷引起，一旦發(fā)現(xiàn)，必須立即采取措施，否則容易引起感染，影響傷口愈合。當(dāng)出現(xiàn)合并感染時(shí)，經(jīng)驗(yàn)用藥應(yīng)使用易透過血腦屏障的藥物，如萬(wàn)古霉素聯(lián)合頭孢曲松或美羅培南。一旦獲得病原學(xué)培養(yǎng)的結(jié)果，應(yīng)選擇有針對(duì)性的抗菌藥物。鑒于抗菌藥物使用劑量較大，需要同時(shí)監(jiān)測(cè)血白細(xì)胞、肝腎功能及便常規(guī)等。

保守治療除應(yīng)用抗菌藥物外，還包括加壓包扎、持續(xù)蛛網(wǎng)膜下腔閉式引流及口服減少腦脊液分泌的藥物，如醋氮酰胺等。如保守治療無(wú)效，應(yīng)考慮盡早手術(shù)清創(chuàng)治療。