IL－33及其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用*

高雪明，李明才，王亞清，李 燕，周 密

(寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教研室，浙江 寧波 315211)

白細(xì)胞介素(interleukin，IL)33最初被命名為“DVS27”[1]。它存在于內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞的細(xì)胞核[2]。2005年，Schmitz等[3]報(bào)道IL －33具有β － 三葉草結(jié)構(gòu)，這與IL－1以及成纖維細(xì)胞生長因子極為相似，因此把IL－33劃分為IL－1家族的第11個(gè)成員，IL－1家族正是通過這種結(jié)構(gòu)與靶細(xì)胞表面IL－1受體家族結(jié)合。IL－1受體家族通常含有3個(gè)胞外免疫球蛋白樣的重復(fù)結(jié)構(gòu)，由于它們的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)是一個(gè)典型的Toll－IL－1受體(Toll－IL－1 receptor，TIR)組件[4－5]，因此又將其歸類于 TIR 超家族。IL－1細(xì)胞因子與受體單一亞基的結(jié)合促進(jìn)了受體異二聚體的聚集，最終形成一個(gè)三聚體復(fù)合物。信號復(fù)合物募集MyD88(myeloid differentiation factor 88)和其它胞質(zhì)中的承接蛋白，最終誘導(dǎo)核因子NF－ κB 活化并引起炎癥反應(yīng)[4－5]。同時(shí)，IL －33 也是一個(gè)轉(zhuǎn)錄抑制因子。研究表明，IL－33定位在內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)，能與染色體相結(jié)合，IL－33和炎癥因子IL－1α前體(pro－IL－1α)相似，在細(xì)胞核內(nèi)都作為轉(zhuǎn)錄抑制因子，而與細(xì)胞上受體結(jié)合可以誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子 NF－ кB 產(chǎn)生[6]。

1 IL－33及其受體

人類和小鼠的IL－33基因分別定位于染色體9p24.1和19qC1，并分別編碼270和266個(gè)氨基酸的肽鏈。由于IL－1家族成員IL－1β和IL－18在合成之初都是以無活性的前體存在，在促炎癥條件下它們被caspase－1剪切并激活，因此最初認(rèn)為IL－33也經(jīng)歷了 caspase－1剪切過程[3]。然而，最近研究顯示，IL－33/ST2信號并不需要這種蛋白的剪切過程[7]。此外，有研究表明存在新的IL－33剪切變異體，這種變異體缺乏caspase－1剪切位點(diǎn)，它通過ST2(suppression of tumorigenicity 2)進(jìn)行信號傳遞[8]。事實(shí)上，caspases剪切 IL－33似乎具有介導(dǎo)IL －33 失活和抑制炎癥的特性[7，9－10]。目前認(rèn)為，全長并具生物活性的IL－33作為內(nèi)源危險(xiǎn)信號或“報(bào)警”信號在細(xì)胞發(fā)生壞死時(shí)被釋放;但在凋亡時(shí)，IL－33被caspases剪切將使其促炎癥功能喪失[11]。盡管細(xì)胞凋亡不能誘導(dǎo)產(chǎn)生炎癥，但細(xì)胞凋亡時(shí)caspase－3/7也能剪切IL－33前體，只是被剪切的IL－33不能通過ST2受體發(fā)揮生物學(xué)功能[9，12]。

Schmitz等[3]首先證明了孤兒鏈?zhǔn)荏w“ST2”是IL－33的一個(gè)受體亞基。正如其它IL－1細(xì)胞因子相關(guān)受體一樣，IL－33受體也是以異二聚體的形式存在。IL－33的受體復(fù)合物有2種類型:一種是由ST2和IL－1受體輔助蛋白(IL－1 receptor accessory protein，IL－1RAcP)構(gòu)成，IL－1RAcP也是 IL－1α、IL－1β、IL－1F6、IL－1F8和 IL－1F9(IL－family 9)的受體組成元件;另一種受體是由ST2和另一個(gè)IL－1受體家族分子單個(gè)免疫球蛋白IL－1R相關(guān)分子(single Ig IL－1－related receptor，SIGIRR，也稱為 TIR8)構(gòu)成[13]。ST2基因至少有3個(gè)表達(dá)產(chǎn)物，分別為跨膜受體ST2，它是IL－33的主要受體;可溶性ST2(sST2)，其作為 IL－33的誘騙受體;還有一個(gè)是ST2V，目前發(fā)現(xiàn)其主要存在于人的腸組織中。在IL－1RAcP和ST2組成的異二聚體受體復(fù)合物中，IL－1RAcP 是 IL －33/ST2 信號通路所必需的[14－15]。有研究表明SIGIRR也可以與ST2組成受體復(fù)合物，主要作用是抑制IL－33/ST2信號通路[13]。

2 IL－33/ST2介導(dǎo)的信號通路

IL－33是一個(gè)具有雙重功能的細(xì)胞因子，當(dāng)作為一個(gè)傳統(tǒng)的細(xì)胞因子時(shí)，可以通過與ST2受體復(fù)合物結(jié)合傳遞胞外信息;同時(shí)，它還是一個(gè)抑制轉(zhuǎn)錄的胞內(nèi)核因子[16]。在IL－33分子的N端有1個(gè)核定位信號和1個(gè)同源異型結(jié)構(gòu)域(螺旋－轉(zhuǎn)角－螺旋)，通過這個(gè)結(jié)構(gòu)域，IL－33可結(jié)合到染色體上[2，6]。IL－33與核小體的H2A－H2B酸性口袋結(jié)構(gòu)結(jié)合，通過改變核小體間的相互作用而調(diào)節(jié)染色體壓縮程度，最終抑制靶基因的轉(zhuǎn)錄[17]。然而，具體的靶向抑制機(jī)制尚不清楚。

IL－33結(jié)合ST2后，再與IL－1RAcP結(jié)合組成三聚體受體復(fù)合物[14－15，18]。受體復(fù)合物通過 IL －1RAcP胞內(nèi)的TIR結(jié)構(gòu)域使MyD88、IL－1R相關(guān)激酶1(interleukin－1 receptor－associated kinase 1，IRAK1)和IRAK4募集，再通過MAP激酶(mitogenactivated protein kinases，MAPK)和/或腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6(TNF receptor associated factor 6，TRAF6)激活轉(zhuǎn)錄因子 NF － кB 和 AP －1[3]，最后引起炎癥反應(yīng)。有研究認(rèn)為SIGIRR在IL－1R和Toll樣受體介導(dǎo)的免疫應(yīng)答中起負(fù)調(diào)控作用[19]。例如，SIGIRR基因缺失小鼠的樹突狀細(xì)胞受IL－1、IL－18和TLR激動(dòng)劑刺激后表現(xiàn)高應(yīng)答性[20];另外SIGIRR缺失小鼠的Th2細(xì)胞在IL－33刺激后，Th2型細(xì)胞因子表達(dá)量增加[13]。

3 IL－33的生物學(xué)活性

ST2主要表達(dá)于 Th2細(xì)胞，而不表達(dá)于 Th1、Th17和Treg細(xì)胞[21]。IL－33可以增加Th2細(xì)胞表達(dá)IL－5和IL－13，但是IL－33不能誘導(dǎo)Th2細(xì)胞分化[22－23]，研究表明IL－4在 Th2細(xì)胞分化過程中起到了至關(guān)重要的作用，而IL－33并不能提高IL－4的表達(dá)量[24]，所以ST2對于Th2細(xì)胞的分化并不是必須的。小鼠和人的肥大細(xì)胞表面都有ST2的表達(dá)，在不引起脫顆粒的情況下，IL－33可以誘導(dǎo)肥大細(xì)胞產(chǎn)生趨化因子和細(xì)胞因子;但是也有研究表明，IL－33可以促進(jìn)IgE介導(dǎo)的細(xì)胞因子產(chǎn)生，并引起肥大細(xì)胞脫顆粒[24－25]。與Th2細(xì)胞和肥大細(xì)胞相比，嗜堿性粒細(xì)胞表面 ST2的表達(dá)量相對較低[26－27]，但I(xiàn)L－33可誘導(dǎo)嗜堿性粒細(xì)胞產(chǎn)生Th2型細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)，還可促進(jìn)細(xì)胞黏附分子和CD11b的表達(dá)[27－28]。人外周血中嗜酸性粒細(xì)胞表面幾乎很難檢測到ST2，但在細(xì)胞內(nèi)可以檢測到ST2 mRNA 及其蛋白[29－30]。Smithgall等[28]證明了IL－33可以誘導(dǎo)NK細(xì)胞產(chǎn)生干擾素γ(interferon γ，IFN－γ)，但未證明 IL－33在 NK細(xì)胞產(chǎn)生 Th2型細(xì)胞因子中的作用。

IL－33與典型的Th2型炎癥性疾病有關(guān)。在雞卵白蛋白(ovalbumin，OVA)誘導(dǎo)的哮喘和過敏性呼吸道炎癥小鼠模型的肺組織中IL－33、ST2和sST2的表達(dá)量增加[31]。IL－33可使Th2細(xì)胞極化而誘發(fā)一系列的自身免疫性疾病，如支氣管哮喘、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和過敏性休克，從而加速Th2細(xì)胞相關(guān)炎癥因子的產(chǎn)生。在肥大細(xì)胞和NK細(xì)胞中，IL－33可以促進(jìn)炎癥因子、Th2相關(guān)因子和趨化因子的產(chǎn)生。

我們的研究發(fā)現(xiàn)，在過敏性哮喘小鼠模型中，腹腔注射抗IL－33抗體可以抑制呼吸道嗜酸性粒細(xì)胞炎癥[32]。另外，IL－33可以刺激誘導(dǎo)單核細(xì)胞分化為功能性破骨細(xì)胞[33]。IL－33還通過減少巨噬泡沫細(xì)胞的形成，在動(dòng)脈粥樣硬化中起到保護(hù)作用[34]。最近研究表明，骨膜組織中的巨噬細(xì)胞和激活的中性粒細(xì)胞都表達(dá)IL－33的受體，IL－33能激活巨噬細(xì)胞產(chǎn)生趨化因子和細(xì)胞因子，從而誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞遷移;IL－33也可直接作用于中性粒細(xì)胞促使中性粒細(xì)胞遷移[35]。

4 IL－33在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用

腦和脊髓是人體內(nèi)IL－33表達(dá)量最高的器官[3]。星形膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)中的非造血上皮樣細(xì)胞，它表達(dá)IL－33 受體的2 個(gè)亞基 ST2 和 IL －1RAcP[3，36－37]。因此，CNS神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，特別是星形膠質(zhì)細(xì)胞，可能是IL－33誘導(dǎo)激活過程的促進(jìn)者。CNS中的小膠質(zhì)細(xì)胞也表達(dá)IL－33受體亞基ST2和IL－1RAcP，但神經(jīng)元只表達(dá)IL－1RAcP[38]。這意味著小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞可能是IL－33的最早應(yīng)答者。小膠質(zhì)細(xì)胞分泌各種細(xì)胞因子和趨化因子，它們是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要調(diào)節(jié)因子。IL－33可以誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞增殖，還可提高促炎癥因子IL－1β和TNF－α的表達(dá)，同時(shí)也可增加抗炎癥因子IL－10的表達(dá)[38]。此外，IL－33還可以增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用。神經(jīng)性病毒感染后的小鼠大腦中，IL－33的表達(dá)量以及活性都有所提高[39]。

阿爾茨海默病即所謂的老年癡呆癥，是一種進(jìn)行性發(fā)展的致死性神經(jīng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)為認(rèn)知和記憶功能不斷惡化，日常生活能力進(jìn)行性減退，并有各種神經(jīng)精神癥狀和行為障礙。研究發(fā)現(xiàn)，與正常人相比阿爾茨海默病患者的大腦中IL－33的表達(dá)量降低[40]。此外，研究還發(fā)現(xiàn)IL－33可以降低神經(jīng)細(xì)胞分泌的β－淀粉肽，由此說明IL－33對于阿爾茨海默病患者可能是一個(gè)神經(jīng)保護(hù)因子。臨床研究發(fā)現(xiàn)，IL－33基因變異影響中國漢族人對遲發(fā)性阿爾茨海默病的敏感性，IL－33可以激活小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞并增強(qiáng)其吞噬作用。在阿爾茨海默病中小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞可以吞噬β－淀粉肽，這一發(fā)現(xiàn)說明IL－33通過減少β－淀粉肽的水平和增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬β－淀粉肽的能力，保護(hù)神經(jīng)元不受損傷[41]。

多發(fā)性硬化(mutiple sclersis，MS)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎癥性脫髓鞘性疾病。一些研究發(fā)現(xiàn)，有多種白細(xì)胞如淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞存在于MS損傷部位，這些細(xì)胞有促進(jìn)損傷形成的作用[42－43]。MS病人體內(nèi)的白細(xì)胞以及CNS中的損傷部位大量表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子NF－κB、STAT1和STAT6，它們可以引起炎癥性細(xì)胞因子基因的表達(dá)和毒性蛋白的形成，從而促進(jìn)脫髓鞘[44－45]。另外，在 MS患者中肥大細(xì)胞是一種重要的炎癥細(xì)胞，IL－33可以通過對肥大細(xì)胞脫顆粒作用和促進(jìn)一些促炎癥因子的產(chǎn)生而激活 CNS 中肥大細(xì)胞[46]。Christophi等[47]發(fā)現(xiàn)與正常人相比，無論是IL－33 mRNA還是蛋白在MS病人的血漿、CNS病灶區(qū)和MS病人正常白質(zhì)區(qū)(normal appearing white matter，NAWM)中，其表達(dá)都有顯著的提高。轉(zhuǎn)錄因子NF－κB可以介導(dǎo)IL－33的轉(zhuǎn)錄過程[3]，在MS病人外周血分離培養(yǎng)的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中NF－κB表達(dá)量都顯著增高[47]。無論是在體內(nèi)和體外IFN－β都可以同時(shí)降低NF－κB和IL－33的表達(dá)量[48]。病毒或細(xì)菌的重要組成元件如脂多糖、鞭毛蛋白等，都可以通過Toll樣受體誘導(dǎo)NF－κB的表達(dá)[49]，而病毒感染又可誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌IL－33[50]。所以，在MS發(fā)病過程中，IL－33可能通過一種重要的反饋機(jī)制起到調(diào)節(jié)作用[51]。

實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)是研究MS的經(jīng)典動(dòng)物模型[52]。最近有研究發(fā)現(xiàn)EAE模型小鼠的CNS中IL－33的表達(dá)量增加[39]。小膠質(zhì)細(xì)胞是CNS中的主要調(diào)節(jié)因子，在小鼠CNS內(nèi)皮細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞中顯著表達(dá)IL－33，進(jìn)而影響星形膠質(zhì)細(xì)胞的活性，最后引起小膠質(zhì)細(xì)胞的增殖并分泌細(xì)胞因子和趨化因子[38]。在EAE模型小鼠的脊髓中可觀察到星形膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量的增加，在炎癥損傷部位，IL－33的表達(dá)量也大幅度提高[38]。實(shí)驗(yàn)性蛛網(wǎng)膜下腔出血的條件下，腦和脊髓中IL－33 mRNA的表達(dá)量提高，同時(shí)腦脊髓液中的膠質(zhì)細(xì)胞表面亦有ST2的表達(dá)[1]。這說明IL－33對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的缺氧和血管損傷有重要的作用。

IL－33與蛛網(wǎng)膜下腔出血有關(guān)，在蛛網(wǎng)膜下腔出血的病人腦脊髓液細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)有ST2的表達(dá)，這說明ST2與CNS炎癥反應(yīng)有關(guān)。在蛛網(wǎng)膜下腔出血后，編碼IL－33的基因表現(xiàn)出高活性，這說明IL－33在CNS的缺氧以及血管損傷等方面起重要作用。研究表明在膠原蛋白誘發(fā)關(guān)節(jié)炎的小鼠關(guān)節(jié)中發(fā)現(xiàn)大量IL－33 mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)。有人發(fā)現(xiàn)在EAE模型小鼠的脊髓中，星形膠質(zhì)細(xì)胞增加;此外IL－33和其它的IL－1家族細(xì)胞因子一樣可以在外周神經(jīng)系統(tǒng)引發(fā)炎癥性疼痛，并通過一系列的信號級聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行調(diào)節(jié)，這說明IL－33在關(guān)節(jié)炎疼痛中起重要作用[1]。

5 展望

IL－33是最近發(fā)現(xiàn)的一種前炎癥細(xì)胞因子，它與IL－1受體家族成員ST2結(jié)合后，活化核轉(zhuǎn)錄因子NF－кB和MAPK信號通路促進(jìn)Th2型細(xì)胞因子產(chǎn)生，參與多種炎癥及免疫反應(yīng)過程。IL－33既可以促進(jìn)固有免疫應(yīng)答也可以促進(jìn)適應(yīng)性免疫應(yīng)答，目前的研究主要集中于IL－33在炎癥和自身免疫性疾病中的作用。最近的研究表明，IL－33在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中也起到非常重要的作用。然而，關(guān)于IL－33還有諸多問題不是很清楚，包括IL－33的成熟與分泌到胞外的過程，以及在各種疾病中的具體作用機(jī)制。IL－33在調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的分子機(jī)制，如帕金森綜合癥、癲癇病、亨廷頓氏病和多發(fā)性硬化，這些都需要更為深入的研究。通過控制IL－33/ST2信號通路在治療或預(yù)防上述各種疾病方面可能是一個(gè)新的研究方向。研究IL－33在炎癥、自身免疫性疾病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的發(fā)病機(jī)制具有廣闊前景，并為臨床藥物的開發(fā)提供了一個(gè)新的方向。

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