A型肉毒毒素合用GABA治療眼瞼痙攣、Meige綜合征臨床報(bào)告

朱東強(qiáng)， 朱 彤， 于大川

眼瞼痙攣(blepharospasm，BS)是指眼輪匝肌的不自主收縮引起雙眼瞼陣發(fā)性或持續(xù)性閉合，若合并口周、鼻旁、面下部肌肉的不自主收縮即口下頜肌張力障礙(oromandibu-lar dystonia，OMD)時(shí)，稱之為Meige綜合征或稱顱面肌張力障礙［1］。因幾乎所有的BS是雙側(cè)受累，給患者的行動(dòng)、起居等生活帶來(lái)不便。目前A型肉毒毒素(Botulinum toxin type A，BTX-A)局部注射治療是唯一有效的療法，我科近5年來(lái)用A型肉毒毒素局部注射合用γ-氨基丁酸(GABA)對(duì)治療BS和Meige綜合征進(jìn)行治療和隨訪，觀察其療效和不良反應(yīng)，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料 病例選擇2007年10月～2012年6月間，在本院神經(jīng)內(nèi)科門診就診的患者45例，其中BS 18例、OMD 3例、Meige綜合征24例;男性14例，女性31例;年齡40～73歲，平均60．09±10．90歲;病程2個(gè)月 ～20年之間，平均8．54±7．61年。

1．2 臨床資料

1．2．1 入組病例 本組患者均診斷為BS、OMD、Meige綜合征 全部病例排除重癥肌無(wú)力、抽動(dòng)癥、顳下頜關(guān)節(jié)功能紊亂、偏側(cè)面肌痙攣、肌蠕動(dòng)和面癱后面神經(jīng)錯(cuò)位再生導(dǎo)致的面肌連帶動(dòng)作等;過(guò)敏性體質(zhì)、孕婦、嚴(yán)重的心、肝、腎等重要臟器功能異常及精神障礙者。以上患者均簽署知情同意書(shū)后接受治療。按就診順序隨機(jī)分為BTX-A治療組(A組、共23例);BTX-A合用GABA治療組(B組、共22例)，兩組的性別、年齡、眼瞼痙攣程度組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)。

1．2．2 眼瞼痙攣的評(píng)分 根據(jù)眼瞼痙攣程度、眼瞼痙攣頻度和致殘?jiān)u分(3組積分之和除3)［1］。

1．2．3 療效評(píng)分(峰效應(yīng)) 0分為無(wú)效;1分、輕度緩解，無(wú)功能改善;2分、部分緩解，輕度功能改善;3分、部分緩解，明顯功能改善;4分、痙孿消失，明顯功能改善?？傮w療效:非致殘并發(fā)癥減1分，致殘性并發(fā)癥減2分。

1．3 治療方法與隨訪

1．3．1 注射藥物 A、B兩組均使用蘭州生物制品研究所生產(chǎn)的BTX-A，50U/支或100U/支，均為凍干粉制劑，置于冰箱低溫保存。使用時(shí)用生理鹽水稀釋50U/1ml的濃度，稀釋后立即使用。

1．3．2 注射方法 患者取仰臥位，根據(jù)患者的臨床類型選擇需注射的面部肌肉位點(diǎn)，BS選擇兩眼周圍6～8個(gè)位點(diǎn);OMD根據(jù)痙攣程度選擇6～10個(gè)位點(diǎn);Meige綜合征選擇8～14個(gè)位點(diǎn)。注射劑量根據(jù)部位注射1．25～3．5U/位點(diǎn)，注射總量根據(jù)痙攣的范圍、程度使用25～80U不等。B組注射 BTX-A 后，給予口服 GABA(0．25g/片)、1g，tid，1m 1個(gè)療程，服用2個(gè)療程。

1．3．3 隨訪 1W后復(fù)診，不能來(lái)者電話匯報(bào)病情;2w、3m電話隨訪。

1．4 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS19軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，數(shù)值以±s表示，治療前后比較、不同治療方法間或兩組疾病間比較，使用t檢驗(yàn)或卡方檢驗(yàn)，P＜0．05為顯著性差異，P＜0．01為非常顯著性差異。

2 結(jié)果

2．1 BTX-A注射劑量、療效持續(xù)時(shí)間 見(jiàn)表1。

2．2 治療前后眼瞼痙攣的評(píng)分比較 45例患者中A組和B組治療后1W、2W眼瞼痙攣的評(píng)分與治療前比較均明顯降低(P＜0．01);A組療后3個(gè)月與療前比較、B組療后1W、2W與A組療比較無(wú)差異(P＞0．05);B組在療后3個(gè)月時(shí)眼瞼痙攣的評(píng)分與A組比較偏低，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05)(見(jiàn)表2)。

2．3 療效比較 BS(OMD)、Meige綜合征兩組治療前后臨床療效比較無(wú)差異(P＞0．05)(見(jiàn)表3)。

2．4 不良反應(yīng) 本組無(wú)全身過(guò)敏反應(yīng)，眼瞼下垂2例、咀嚼無(wú)力6例、癥狀出現(xiàn)后2～3w左右癥狀消失。

表1 BTX-A注射劑量、療效持續(xù)時(shí)間(±s)

表1 BTX-A注射劑量、療效持續(xù)時(shí)間(±s)

注射劑量(U) 持續(xù)時(shí)間(w)BS(OMD)Meige綜合征26．24 ±5．48 58．66 ±9．53 17．64 ±4．72 15．86 ±4．25

表2 A、B組治療前后眼瞼痙攣的評(píng)分比較(±s)

表2 A、B組治療前后眼瞼痙攣的評(píng)分比較(±s)

*P ＜0．01，# P ＞0．05，＊＊ P ＜0．05

例數(shù) 療前 療后1w 療后2w 療后3m A組B組23 22 3．58 ±0．45 3．61 ±0．43 2．15 ±0．51*2．12 ±0．48*#1．93 ±0．34*1．96 ±0．37*#3．10 ±0．55#2．26 ±0．41＊＊

表3 兩組注射BTX-A后1w時(shí)的臨床療效

3 討論

BS是以雙側(cè)進(jìn)行性眼輪匝肌不自主的痙攣收縮為特征，以眼部刺激癥狀和間歇性的瞬目次數(shù)增多，繼而發(fā)展到發(fā)作性眼閉合性痙攣。嚴(yán)重影響患者的正常生活，包括閱讀、看電視、開(kāi)車、走路等，甚至不能獨(dú)立生活，多數(shù)患者可致功能盲。BS和OMD均為局灶型肌張力障礙，其病因尚不清楚，有人推測(cè)可能是大腦基底或間腦器質(zhì)性功能異常，而導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)［2］。Meige綜合征或稱顱面(頸)肌張力障礙，為節(jié)段型肌張力障礙［3］，其病因盡管電生理研究推測(cè)與中腦基底節(jié)病變有關(guān)，但確切病因仍不明了［4］。這組肌張力障礙疾病一般常規(guī)生化檢查無(wú)特異性，影像學(xué)檢查也無(wú)特征性改變，因此BS易誤診為干眼癥、重癥肌無(wú)力，OMD可誤診為顳下頜關(guān)節(jié)功能紊亂綜合征、重癥肌無(wú)力、牙咬合不正［5］。在治療方面既往給予口服氯硝安定、安坦、羅拉、巴氯芬，中藥或針灸治療等，效果均不理想。本組疾病一直是神經(jīng)科醫(yī)師感到棘手的難題［6］，21世紀(jì)90年代以來(lái)，A型肉毒毒素治療運(yùn)動(dòng)障礙性疾病取得可喜療效，被認(rèn)為是近年神經(jīng)科治療領(lǐng)域的重要進(jìn)展［7］。BTX-A為厭氧梭狀芽孢桿菌屬肉毒桿菌產(chǎn)生的一種大分子蛋白神經(jīng)毒，作用于膽堿能運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末稍突觸前的神經(jīng)膜，抑制神經(jīng)介質(zhì)一乙酰膽堿的釋放，從而引起肌肉的松弛麻痹，緩解肌肉痙攣。因此局部注射BTX-A于周圍運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末稍，產(chǎn)生肌肉松弛性麻痹達(dá)到緩解痙攣的目的。

GABA是腦內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，因腦內(nèi)的GABA主要集中在灰質(zhì)中，可直接從胞漿釋放到突觸間隙，對(duì)神經(jīng)元發(fā)揮抑制作用。可減輕肌肉痙攣，同時(shí)減輕因痙攣而引起的焦慮［8］。我科配合應(yīng)用GABA與BTX-A對(duì)比，證明加用GABA組比BTX-A組作用時(shí)間延長(zhǎng)(療后3m，P＜0．05);同時(shí)認(rèn)為準(zhǔn)確的選擇注射位點(diǎn)及位點(diǎn)的數(shù)量，個(gè)體化的注射劑量，包括患者的總劑量和每一點(diǎn)的劑量，都和療效與是否出現(xiàn)不良反應(yīng)有關(guān)，盡管BTX-A的不良反應(yīng)是短暫的，約2～3w，還是應(yīng)盡量減少。從本組病例觀察看Meige綜合征的注射劑量約50～80U，BS、OMD使用劑量相對(duì)較少約20～40U;療效維持時(shí)間Meige綜合征約3～4m，BS、OMD約半年。BTX-A療效可靠(總有效率95．56%)，注射1w時(shí)BS(OMD)和 Meige綜合征兩組疾病療效無(wú)差異(P＞0．05)，證明了BTX-A對(duì)局灶型肌張力障礙和節(jié)段型肌張力障礙均有效。此療法簡(jiǎn)便易行，適合于門診治療。

總之，BTX-A治療 BS、OMD、Meige綜合征有效，合用GABA可增強(qiáng)其療效、延長(zhǎng)BTX-A作用時(shí)間，減少重復(fù)注射的次數(shù)。但是BTX-A一般不能通過(guò)血腦屏障，故重復(fù)注射也無(wú)明顯毒副作用［9］。注射BTX-A確為一種簡(jiǎn)便易行、可重復(fù)的治療方法，可作為面肌、眼臉痙攣、Meige綜合征及其它局限性肌肉痙攣的首選治療手段［10］。

［1］湯曉芙，王蔭春．肉毒毒素臨床治療手冊(cè)［M］．人民衛(wèi)生出版社，2005．78－87．

［2］曲 芳，胡建華，孫英健，等．A型肉毒毒素治療面肌、眼瞼痙攣、Meige綜合征臨床觀察［J］．中國(guó)航天醫(yī)藥雜志，2003，4(5):13－14．

［3］萬(wàn)新華．肌張力障礙診斷與治療指南［J］．中華神經(jīng)科雜志，2008，41:570 －573．

［4］Jankovic J，Schwatz KS．Longittudinal experience With bo-tulium toxin injecions for treatment of blepharospasm and cervical dystonia［J］．Neruology，1993，43:834 －836．

［5］唐北沙．重視肌張力障礙的診斷和治療［J］．中華神經(jīng)雜志，2008，41:512 －513．

［6］湯玲華，何宇平，應(yīng)榮斌，等．A型肉毒桿菌毒素治療局灶性肌張力障礙［J］．浙江臨床醫(yī)學(xué)，2007，9(9):1194．

［7］Shorr N，Seiff SR，Kopelman J．The use of botulinum toxin in blepharospasm［J］．Am J Ophalmol，1985，99(5):542 －546．

［8］朱長(zhǎng)庚．神經(jīng)解剖學(xué)［M］．人民衛(wèi)生出版社，2002．294－297．

［9］李多惠，米 妍．A型肉毒毒素在神經(jīng)科疾病的臨床應(yīng)用［J］．淮南職業(yè)技術(shù)學(xué)院學(xué)報(bào)，2006，1(6):115－117．

［10］胡興越，王 謹(jǐn)，程源深．A型肉毒桿菌毒素治療面肌痙攣的臨床研究［J］．中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志，1996，22(5):311 －312．