測(cè)定氨基末端腦鈉肽前體對(duì)于急性冠脈綜合征的意義

陳 陣 劉 韜 劉亞鳳 胡念丹 蘇薇薇 李文強(qiáng)

武漢大學(xué)人民醫(yī)院急診科，湖北 武漢 430060

1 氨基末端腦鈉肽前體的特點(diǎn)

氨基末端腦鈉肽前體主要由心室分泌，具有排鈉、利尿、擴(kuò)管、抑制腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)等功能，對(duì)于維持心臟結(jié)構(gòu)和功能具有重要作用。當(dāng)心室容量負(fù)荷和壓力負(fù)荷增高時(shí)，心室肌細(xì)胞分泌的前腦鈉肽原在N端被蛋白酶切掉信號(hào)肽，形成腦鈉肽前體（proBNP）[1]，該前體再被蛋白水解酶裂解為腦鈉肽（BNP）和氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）。比起B(yǎng)NP，后者具有更加穩(wěn)定、半衰期更長(zhǎng)、更加敏感、檢測(cè)便捷等優(yōu)點(diǎn)，更適用于臨床應(yīng)用。

2 以往對(duì)于氨基末端腦鈉肽前體的應(yīng)用

NT-proBNP常被應(yīng)用于心力衰竭的檢測(cè)。因?yàn)檠褐蠳T-proBNP濃度的升高可反映LVEF水平的降低，并與心衰的NYHA分級(jí)呈正相關(guān)。近來有研究報(bào)道[2]，NT-proBNP位于300 ng/L以下時(shí)，急性心力衰竭發(fā)病的似然比為0.11；當(dāng)NT-proBNP界于300～8 100 ng/L時(shí)，似然比升至3.43；當(dāng)NT-proBNP超過8 100 ng/L時(shí)，似然比升至12.80。NT-proBNP作為診斷急性心力衰竭的重要檢驗(yàn)指標(biāo)，其水平的變化對(duì)于心力衰竭的診斷、危險(xiǎn)分層、預(yù)后評(píng)估等方面有重要價(jià)值，尤能提高不典型心衰患者診斷的準(zhǔn)確性。因此，ACC/AHA組織推薦將NT-proBNP作為急性心力衰竭死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)因素。

3 急性冠脈綜合征時(shí)氨基末端腦鈉肽前體升高的機(jī)制

3.1 急性冠脈綜合征的病理生理機(jī)制

ACS的病理生理和臨床表現(xiàn)是動(dòng)態(tài)多變的過程，血液與血管壁內(nèi)皮細(xì)胞及各種細(xì)胞因子之間相互作用對(duì)該病的病理生理改變產(chǎn)生了重要影響。既往研究提示冠狀動(dòng)脈血栓形成與溶解的動(dòng)態(tài)平衡與血管內(nèi)皮功能障礙、炎癥反應(yīng)和斑塊破裂等因素密切相關(guān)[3]。其中內(nèi)皮功能障礙是動(dòng)脈粥樣硬化時(shí)血栓形成的直接原因；炎癥反應(yīng)通過對(duì)內(nèi)皮功能及粥樣硬化斑塊轉(zhuǎn)歸產(chǎn)生影響而間接促使血栓形成，從而導(dǎo)致心肌缺血，致使心肌的收縮及舒張運(yùn)動(dòng)減弱，室壁張力升高。

3.2 急性冠脈綜合征時(shí)氨基末端腦鈉肽前體升高的機(jī)制

心肌缺血繼發(fā)室壁牽拉力增加可導(dǎo)致ACS患者NT-proBNP合成和分泌的升高[4]。Januzzi等[5]報(bào)道，ACS時(shí)由于室壁張力及心臟結(jié)構(gòu)的改變，會(huì)促進(jìn)NT-proBNP的分泌，進(jìn)一步支持了這一結(jié)論。此外，心肌缺血時(shí)冠狀動(dòng)脈內(nèi)斑塊處于不穩(wěn)定狀態(tài)，發(fā)生破裂及表面血栓形成亦可激發(fā)NT-proBNP釋放。

4 近年來應(yīng)用氨基末端腦鈉肽前體檢測(cè)急性冠脈綜合征的進(jìn)展

近年來NT-proBNP被逐步應(yīng)用于ACS患者的檢測(cè)[6]，并取得一系列進(jìn)展。Bjorklund等[7]測(cè)定了456例ACS患者急性期NT-proBNP水平，并進(jìn)行了1年的隨訪，發(fā)現(xiàn)NT-proBNP與患者病死率呈顯著正相關(guān)。Ezekowitz等[8]通過對(duì)331例STEMI型ACS患者的研究，提出NT-proBNP值的升高與癥狀持續(xù)時(shí)間及梗死面積大小呈正相關(guān)。Eren等[9]報(bào)道NT-proBNP隨冠脈病變支數(shù)增加而逐漸增高，其水平與冠脈病變血管支數(shù)呈顯著正相關(guān)，與LVEF呈顯著負(fù)相關(guān)。多元回歸分析顯示，NT-proBNP可獨(dú)立預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈的狹窄程度。

5 急性冠脈綜合征預(yù)中檢測(cè)氨基末端腦鈉肽前體的意義

5.1 以往急性冠脈綜合征檢測(cè)指標(biāo)的缺陷

心臟生物標(biāo)志物是評(píng)估ACS患者危險(xiǎn)分層和預(yù)后的重要組成部分。臨床上常用的多種心臟生物標(biāo)志物有過氧化物酶、腦鈉肽、腦鈉肽前體、C反應(yīng)蛋白、肌鈣蛋白等，反映了不同的機(jī)理和病理過程[10]。如今臨床常用的心臟標(biāo)志物為肌鈣蛋白 T（cTnT）、肌紅蛋白（MB）、肌酸激酶同工酶（CK-MB），以上三類標(biāo)志物合稱心梗三項(xiàng)。

cTnT是僅存在于心肌細(xì)胞中的特異性調(diào)節(jié)蛋白，當(dāng)心肌發(fā)生不可逆性缺血壞死時(shí)，細(xì)肌絲降解，可導(dǎo)致結(jié)合池cTnT釋放入血，在心肌損傷后2～8 h內(nèi)升高，12～24 h達(dá)高峰，在血中可維持14 d左右，對(duì)心肌損傷具有極高的特異性。CKMB是肌酸激酶CK的同工酶之一，主要存在于心肌，一般在發(fā)病后3～8 h升高，9～30 h達(dá)高峰，48～72 h恢復(fù)正常，其峰值出現(xiàn)時(shí)間越早預(yù)后越好。但除ACS之外，心包炎、慢性房顫、骨骼肌疾病時(shí)也可導(dǎo)致其升高。MB主要分布于心肌和骨骼肌組織，當(dāng)心肌細(xì)胞壞死時(shí)，MB釋放入血，在癥狀出現(xiàn)2～3 h后升高，9～12 h達(dá)到峰值，24～36 h后恢復(fù)正常，MB雖能較早被檢驗(yàn)出，但診斷ACS的特異性相對(duì)較低。

5.2 對(duì)比以往指標(biāo)檢測(cè)氨基末端腦鈉肽前體的意義

Bibbins等[11]對(duì)ACS患者的相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，與超聲心動(dòng)圖指標(biāo)相比，NT-proBNP水平更能在早期反映ACS患者心肌缺血及損傷、壞死程度。此外，Mayr等[12]對(duì)心肌梗死亞急性期患者進(jìn)行研究，進(jìn)一步證實(shí)了血NT-proBNP水平對(duì)ACS的早期診斷及預(yù)后判斷均有較高的應(yīng)用價(jià)值。Ogawa等[13]研究顯示，NT-proBNP數(shù)值變化早于通常的心臟標(biāo)志物升高。ACS患者的心肌梗死面積、進(jìn)行性心室重塑、患者病死率的增加均可影響NT-proBNP的水平變化。因此，NT-proBNP濃度不僅是評(píng)價(jià)ACS患者危險(xiǎn)分層、預(yù)后判斷及評(píng)估心肌梗死后左室重構(gòu)的獨(dú)立指標(biāo)，可能還對(duì)ACS的早期診斷具有重要的參考價(jià)值。

6 氨基末端腦鈉肽前體與其他檢測(cè)指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用的意義

每項(xiàng)生物標(biāo)志物都可以獨(dú)立評(píng)估ACS的風(fēng)險(xiǎn)因素，但各有不足。Scirica等[14]發(fā)現(xiàn)NT-proBNP與cTnT的影響遠(yuǎn)勝過單純的臨床風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)。正因?yàn)閱雾?xiàng)心臟標(biāo)志物難以兼顧靈敏度及特異性，因此聯(lián)合檢測(cè)這兩種標(biāo)志物，可互補(bǔ)不足，從而達(dá)到準(zhǔn)確完善的診斷。

C反應(yīng)蛋白（CRP）在炎癥反應(yīng)中變化較為敏感，能激活補(bǔ)體，促進(jìn)中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的趨化吞噬，導(dǎo)致細(xì)胞溶解與破裂，其水平的變化與ACS密切相關(guān)，是評(píng)估斑塊穩(wěn)定性的重要炎性標(biāo)志物。Baskurt等[15]報(bào)道，將C反應(yīng)蛋白與NT-proBNP聯(lián)合檢測(cè)，可充分評(píng)估ACS患者冠狀動(dòng)脈管腔狹窄程度，對(duì)于評(píng)估患者的TIMI危險(xiǎn)評(píng)分具有重要意義。

易損斑塊破裂及血栓形成是ACS進(jìn)展的重要環(huán)節(jié)，但目前有效識(shí)別易損斑塊的方法不多,冠狀動(dòng)脈內(nèi)造影、冠狀動(dòng)脈內(nèi)血管鏡等有創(chuàng)檢查費(fèi)用高、難度大，臨床應(yīng)用受到限制；臨床癥狀、心電圖及常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室檢查又不能準(zhǔn)確反映不穩(wěn)定斑塊的情況。Hweish等[16]研究證實(shí)，髓過氧化物酶（MPO）與NT-proBNP水平都可作為預(yù)測(cè)ACS有促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化病變形成的作用并影響粥樣斑塊的穩(wěn)定性、風(fēng)險(xiǎn)因素的指標(biāo)。MPO作為活化白細(xì)胞分泌的一種白細(xì)胞酶，是易損斑塊的炎癥標(biāo)志物。NT-proBNP與MPO聯(lián)合測(cè)定較單獨(dú)檢測(cè)更具有臨床價(jià)值，通過檢測(cè)MPO可識(shí)別低NT-proBNP水平中的高?；颊?，通過檢測(cè)NT-proBNP也可識(shí)別低MPO水平中的高危患者，可大為增強(qiáng)評(píng)估ACS患者高危風(fēng)險(xiǎn)的能力。

7 小結(jié)

NT-proBNP除了可以評(píng)估ACS患者心肌缺血程度、心肌梗死面積、左室張力，還與患者性別、年齡、腎功能不全、心肌肥厚等多種影響預(yù)后的因素有關(guān)，更全面地反映ACS患者的綜合狀態(tài)。隨著免疫檢測(cè)技術(shù)和臨床應(yīng)用研究的日益深入和完善，NT-proBNP水平在臨床預(yù)測(cè)、診斷、治療和預(yù)后評(píng)價(jià)中的應(yīng)用將日趨廣泛。NT-proBNP不僅可獨(dú)立評(píng)價(jià)ACS患者的心血管發(fā)病率、預(yù)后、死亡危險(xiǎn)率[17]，還能與其他心臟標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)，以增強(qiáng)急性冠脈綜合征中高危患者的不良事件的預(yù)測(cè)能力，為臨床診療提供更有價(jià)值的憑據(jù)，具有良好的應(yīng)用前景。

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