萬(wàn) 芳 付達(dá)金 李文斌 蘭 浩 (九江市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，江西 九江 332000)

糖尿病周?chē)窠?jīng)病變治療研究進(jìn)展

萬(wàn) 芳 付達(dá)金 李文斌 蘭 浩 (九江市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，江西 九江 332000)

糖尿病;神經(jīng)病變

糖尿病(DM)周?chē)窠?jīng)病變(DPN)是DM最常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥之一，發(fā)病率達(dá)50% ～80%。調(diào)查表明，DPN在1型和2型DM中均有很高的發(fā)病率，且男女發(fā)病率相近，并認(rèn)為血糖的控制情況與DPN的發(fā)病率有直接的相關(guān)性，病程越長(zhǎng)，DPN的發(fā)病率就越高〔1〕。DPN可累及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)、感覺(jué)神經(jīng)和自主神經(jīng)，產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)及感覺(jué)障礙，主要臨床表現(xiàn)為肢體及軀干部分麻木、疼痛，呈襪子樣，嚴(yán)重者造成肌肉萎縮。DM患者一旦發(fā)生神經(jīng)病變，5～10年內(nèi)死亡率為25% ～50%，出現(xiàn)DPN癥狀后5～8年內(nèi)死亡率可達(dá)29% ～44%，發(fā)病后截肢率占非外傷性截肢的50% ～75%，因此，發(fā)生DPN對(duì)DM患者的生命質(zhì)量將造成嚴(yán)重?fù)p害〔2～4〕。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1 代謝紊亂

該學(xué)說(shuō)由來(lái)以及，至今仍被認(rèn)為是DPN的主要致病因素〔5〕。DM患者長(zhǎng)期高血糖導(dǎo)致血脂代謝紊亂，造成血管微循環(huán)障礙，引起神經(jīng)組織缺血缺氧，進(jìn)而引起氧化應(yīng)激增強(qiáng)，自由基生成過(guò)多，最終導(dǎo)致終末糖基化產(chǎn)物(AGEs)形成過(guò)多，而AGEs過(guò)多又進(jìn)一步加重氧化應(yīng)激，形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致DM神經(jīng)病變〔6〕。導(dǎo)致代謝紊亂的原因有多元醇通路亢進(jìn)〔7〕、肌醇消耗〔8〕、非酶蛋白糖基化作用〔9〕、脂肪代謝異?！?0〕等。

1.2 血管損害

DM微血管損害對(duì)DPN的發(fā)生、發(fā)展起重要作用。組織病理學(xué)研究〔8〕提示DM病人的神經(jīng)纖維間毛細(xì)血管數(shù)目減少，血管基底膜增厚，血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、增生，糖蛋白沉積，管腔狹窄，導(dǎo)致微血管功能障礙，降低神經(jīng)血流和神經(jīng)內(nèi)膜氧水平，造成神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)障礙，進(jìn)而引起神經(jīng)變性、壞死。Tuck等〔11〕發(fā)現(xiàn)DM大鼠神經(jīng)內(nèi)膜血流量較正常減少33%，其神經(jīng)損害遠(yuǎn)較正常對(duì)照組嚴(yán)重，表明高血糖環(huán)境下微血管損害造成神經(jīng)組織缺血缺氧導(dǎo)致神經(jīng)損害的概率增大。此外，血液高凝狀態(tài)、神經(jīng)內(nèi)膜氮氧化物活性降低對(duì)DPN的發(fā)生發(fā)展具有一定的促進(jìn)作用。

1.3 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)障礙

神經(jīng)元、神經(jīng)纖維的營(yíng)養(yǎng)有賴(lài)于細(xì)胞體的給養(yǎng)、支配的靶器官產(chǎn)生的營(yíng)養(yǎng)及生長(zhǎng)因子的作用。營(yíng)養(yǎng)各種神經(jīng)元、神經(jīng)纖維的任何因子缺乏，都會(huì)影響神經(jīng)的正常生理功能或損傷后的修復(fù)再生能力，進(jìn)而引起不同程度的神經(jīng)病變。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)障礙主要表現(xiàn)為神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子缺乏，營(yíng)養(yǎng)因子包括神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素-3(NT-3)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素(NT)-4、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素(NT)-5、胰島素、胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)-Ⅰ、IGF-Ⅱ和源于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞系統(tǒng)的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(GDNF)等〔8〕。這些因子的缺乏均能影響基因表達(dá)調(diào)控，神經(jīng)微絲、微管mRNA水平下降，最終導(dǎo)致神經(jīng)軸索營(yíng)養(yǎng)障礙，再生受損，嚴(yán)重則纖維萎縮、脫落。其他如維生素缺乏、細(xì)胞基質(zhì)蛋白糖化、N-乙?；?L-肉毒堿缺乏等因素均會(huì)在某種程度上誘發(fā)神經(jīng)病變。

研究表明〔12〕，代謝紊亂和血管損害仍是DPN的主要病因和致病因素。隨著實(shí)驗(yàn)研究的深入，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子在DPN發(fā)病機(jī)制中的作用會(huì)更明確。其他因素諸如氧自由基(OFR)損傷、自身免疫損傷、遺傳因素等與DPN的發(fā)生的相關(guān)性有待進(jìn)一步研究。

2 診斷方法

2.1 神經(jīng)傳導(dǎo)速度及動(dòng)作電位波幅

這是DPN最常用的檢測(cè)方法，表現(xiàn)為傳導(dǎo)速度的減慢和動(dòng)作電位波幅的降低，整條神經(jīng)纖維均可出現(xiàn)彌漫性的傳導(dǎo)異常，且越是遠(yuǎn)端程度越差。神經(jīng)傳導(dǎo)速度評(píng)價(jià)的是傳導(dǎo)最快的大直徑的有髓Aα和Αβ的纖維的功能，常作為“金標(biāo)準(zhǔn)”評(píng)價(jià)其他方法〔13〕。感覺(jué)神經(jīng)的動(dòng)作電位波幅對(duì)神經(jīng)損害是否更敏感，目前看法不一。An等〔14〕發(fā)現(xiàn)在診斷DPN的多項(xiàng)指標(biāo)中內(nèi)側(cè)跖肌感覺(jué)神經(jīng)動(dòng)作電位改變比腓腸肌神經(jīng)傳導(dǎo)更敏感，它能用于評(píng)估神經(jīng)傳導(dǎo)速度(NCS)正常的DPN患者。而腓腸-橈淺波幅比值，與有髓纖維密度有關(guān)，能反映DPN末梢神經(jīng)嚴(yán)重程度，其穩(wěn)定性和靈敏度更高，被認(rèn)為是軸突性多神經(jīng)病早期診斷指標(biāo)〔15〕。

2.2 定量感覺(jué)檢查(QST)

Vlckova-Moravcova等〔16〕認(rèn)為DM足潰瘍痛覺(jué)的發(fā)生主要與小神經(jīng)纖維功能障礙有關(guān)，而與自主神經(jīng)和大神經(jīng)纖維無(wú)關(guān)。QST主要針對(duì)小神經(jīng)纖維(Aδ、C類(lèi))功能，能夠彌補(bǔ)神經(jīng)傳導(dǎo)速度無(wú)法檢測(cè)小纖維神經(jīng)功能的不足，為神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常的感覺(jué)障礙提供客觀的依據(jù)，評(píng)價(jià)有髓Aδ纖維和無(wú)髓C類(lèi)小纖維功能，及對(duì)小纖維神經(jīng)病診斷分期、長(zhǎng)期隨訪有重要作用。但QST測(cè)試的是末梢神經(jīng)至腦皮質(zhì)整個(gè)感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)通路的完整性，并無(wú)具體定位功能，且過(guò)度依賴(lài)受試者的主觀判斷，缺乏客觀性，因此在臨床上，仍需與多種電生理檢查聯(lián)合應(yīng)用。

2.3 皮膚神經(jīng)活體組織檢查

小纖維神經(jīng)病變可在DM早期發(fā)生，既無(wú)客觀神經(jīng)損害體征，也無(wú)神經(jīng)損害癥狀〔17〕。皮膚神經(jīng)活體組織檢查通過(guò)免疫組織化學(xué)技術(shù)標(biāo)記皮膚神經(jīng)纖維可直接觀察表皮內(nèi)神經(jīng)纖維的形態(tài)和數(shù)目，對(duì)于診斷小纖維神經(jīng)病變具有較高的靈敏度和特異度，據(jù)相關(guān)報(bào)道靈敏度為69%～82%、特異度為97%〔18〕。Sumner等〔19〕研究發(fā)現(xiàn)表現(xiàn)為足部皮膚燒灼痛的特發(fā)性神經(jīng)病變患者中，56%的患者有糖耐量異常，而且通過(guò)皮膚活檢發(fā)現(xiàn)他們的表皮內(nèi)神經(jīng)纖維密度明顯減少，說(shuō)明在糖耐量異常時(shí)有可能存在小神經(jīng)纖維病變。因此這種方法可用于評(píng)價(jià)糖耐量異常及DM早期神經(jīng)病變〔19〕。

2.4 其他

采用熒光血管造影和神經(jīng)外膜血管照相來(lái)研究神經(jīng)微血管系統(tǒng)，運(yùn)用微電極來(lái)測(cè)量神經(jīng)內(nèi)膜的氧張力，利用微光導(dǎo)分光光度計(jì)技術(shù)來(lái)檢測(cè)腓腸神經(jīng)的血流及氧飽和度等方法因操作復(fù)雜及技術(shù)要求高等原因，在臨床運(yùn)用上還需進(jìn)一步研究。

3 治療措施

3.1 藥物治療

3.1.1 糾正代謝紊亂 醛糖還原酶抑制劑是目前比較理想的藥物，可提高患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度，改善感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)功能，并改善麻木、自發(fā)性疼痛等癥狀〔20～22〕。

3.1.2 改善微循環(huán) 血管活性藥物，聯(lián)合應(yīng)用抗血小板藥物和擴(kuò)血管藥物，并選用銀杏葉、血栓通之類(lèi)活血藥配合治療。

比如，前列腺素E1(PGE1)可擴(kuò)張血管、減低血液黏稠度、抗血小板聚集，改善微循環(huán)，促進(jìn)神經(jīng)組織增生，改善DPN的自覺(jué)癥狀及神經(jīng)傳導(dǎo)速度，對(duì)DPN有確切的療效。

3.1.3 改善神經(jīng)營(yíng)養(yǎng) 維生素B族類(lèi)藥物。如甲基維生素B12(彌可保)參與核酸、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的代謝，在合成軸突結(jié)構(gòu)蛋白中起重要作用，并參與修復(fù)損傷的神經(jīng)纖維，增加神經(jīng)傳導(dǎo)速度。

3.2 中醫(yī)治療

中醫(yī)辨證治療DPN多在“痹癥”、“痿癥”范疇。有中醫(yī)療法、中藥復(fù)方、中藥專(zhuān)方、中藥外洗、針灸治療等。中醫(yī)辨證治療改善病人癥狀效果明顯，與西藥結(jié)合有疊加效果，能進(jìn)一步提高治療療效。

3.3 心理治療

訓(xùn)練患者感知和認(rèn)識(shí)對(duì)戰(zhàn)勝疼痛反應(yīng)的重要作用，傳授患者控制生理過(guò)程的技巧，如肌肉的緊張與放松等。

由于DPN的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，至今為止，尚無(wú)一種有效治療DPN的方法，在良好的血糖控制基礎(chǔ)上對(duì)其采取綜合性防治仍是目前治療DPN的基本措施。

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R587

A

1005-9202(2012)23-5360-02;

10.3969/j.issn.1005-9202.2012.23.142

萬(wàn) 芳(1983-)，女，住院醫(yī)師，碩士，主要從事糖尿病及其并發(fā)癥的研究。

〔2011-06-08收稿 2011-11-17修回〕

(編輯 張 慧)