王 巍 王藹明 姜 文 賈曉寧

海軍總醫(yī)院婦產(chǎn)科(北京，100048)

·綜 述·

復(fù)方口服避孕藥對凝血和肝蛋白的影響

王 巍 王藹明*姜 文 賈曉寧

海軍總醫(yī)院婦產(chǎn)科(北京，100048)

隨著對口服避孕藥益處的深入認(rèn)識，人們也同時發(fā)現(xiàn)復(fù)方口服避孕藥(COCs)可以引起一系列代謝方面的改變，如影響凝血指標(biāo)和雌激素敏感的肝蛋白，同時還會引起性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)、皮質(zhì)類固醇結(jié)合球蛋白(CBG)水平的增加。本文分別從藥代動力學(xué)、流行病學(xué)研究和臨床研究角度將復(fù)方口服避孕藥對凝血和肝蛋白的影響加以總結(jié)。

1 藥代動力學(xué)方面的影響

COCs是含有雌激素和孕激素的復(fù)方制劑，一般認(rèn)為大多數(shù)孕激素單獨使用時，并不改變凝血因子，因此也不會有靜脈血栓(VTE)和心血管疾病(CVD)的風(fēng)險。但雌激素中炔雌醇(EE)成分無論是口服或腸外給藥均對凝血和肝蛋白有很強的影響。研究［1］發(fā)現(xiàn)在雌性去性腺狒狒中口服EE的生物利用度為60%，表明EE經(jīng)肝臟的首過效應(yīng)很大，被肝臟吸收的比率較高，同時還得到EE及其代謝產(chǎn)物的半衰期為8.8～11.2h。被肝臟的吸收率高和半衰期長的特點都可以解釋EE對肝蛋白極大的影響。Gobelsman等［2］研究了陰道途徑給予EE是否可以選擇性的降低EE對肝臟的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)口服給藥和陰道給藥對于肝臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響具有相同的效能指數(shù)，因此認(rèn)為陰道給藥不會降低EE對肝細胞的影響。結(jié)論認(rèn)為EE對肝臟的影響歸因于其化學(xué)結(jié)構(gòu)，尤其是17α－乙酰基，它最終導(dǎo)致的是EE代謝減慢和組織中滯留時間延長，而不在于肝臟的首過效應(yīng)。這一作用在E2(雌二醇)和E2V(戊酸雌二醇)則未觀察到，因其很快被17β－羥類固醇脫氫酶代謝成雌酮。

文獻中關(guān)于COCs的研究似乎都認(rèn)為EE的作用很重要，并且可以解釋凝血指標(biāo)的改變。但對于VTE風(fēng)險參數(shù)變化的推測則頗有爭議，因為臨床相關(guān)的心血管事件和流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，各類口服避孕藥服用者只表現(xiàn)為血栓風(fēng)險的輕度升高［3］。

2 流行病學(xué)方面的研究

COCs應(yīng)用者VTE風(fēng)險增加2～6倍。VTE風(fēng)險的升高主要與COCs中雌激素劑量有關(guān)，因此自口服避孕藥問世以來雌激素劑量由原來的100μg逐漸下降至15～20μg。已證明高劑量EE(＞50μg)VTE風(fēng)險較低劑量EE(＜50μg)增加2倍。盡管如此，超低劑量的EE(15μg和20μg)并沒有顯示出VTE風(fēng)險的進一步降低。此外孕激素的類型也成為引起血栓性疾病的研究焦點。WHO公布的數(shù)據(jù)顯示含有第三代孕激素孕二烯酮(GES)和去氧孕烯(DSG)的COCs引起VTE的風(fēng)險是含有第二代孕激素左炔諾孕酮(LNG)COCs的2倍。隨后meta分析又進一步顯示前者 VTE風(fēng)險是后者的1.7倍［4］。一般認(rèn)為不同孕激素與其它激素受體結(jié)合的性質(zhì)和親和力是導(dǎo)致其發(fā)生血栓風(fēng)險各異的原因。

最近一項丹麥的隊列研究［5］顯示，非口服避孕藥婦女每年發(fā)生VTE比例為3.01/1萬，而在近期應(yīng)用過口服避孕藥的婦女中發(fā)生率為6.29/1萬。另一項病例對照研究［6］評估了各類COCs罹患VTE風(fēng)險的OR值:含有EE和LNG的口服避孕藥VTE風(fēng)險高出未服藥者3.6倍;而EE和GES風(fēng)險增加5.6倍;EE和DSG增加7.3倍;EE和醋酸環(huán)丙孕酮(CPA)增加6.8倍;EE和屈螺酮(DRSP)增加6.3倍。然而在歐洲口服避孕藥檢測研究(EURAS)中發(fā)現(xiàn)，COCs應(yīng)用者VTE風(fēng)險較高(10/1萬)，但EE和DRSP的復(fù)方制劑引起VTE的風(fēng)險與第二代COCs相比并無明顯差別［7］。關(guān)于COCs引起VTE風(fēng)險的研究結(jié)果不同可能與多種因素有關(guān)。首先與處方偏倚有關(guān)，新型避孕藥被認(rèn)為副作用更小，因此上市后大多首先給予高風(fēng)險人群應(yīng)用;其次與近些年女性人群體重指數(shù)增加有關(guān)，人口特征的漂移使任何新型的口服避孕藥都會首先給予高危人群使用。

對于缺乏雄激素活性或具有抗雄激素特性的孕激素來說，不能對抗EE導(dǎo)致的對凝血因子的刺激作用和對雌激素依賴肝蛋白的作用，如SHBG。在EURAS研究［7］中，雖然發(fā)現(xiàn)COCs使用者較未使用者VTE風(fēng)險升高，但在新型和二代COCs中對血栓的影響卻沒有差別。前者明顯增加SHBG，而后者對SHBG的影響很小。對于肥胖女性(BMI≥30.0)無論其應(yīng)用何種類型的COCs，都會較體重指數(shù)正常女性(BMI 20.0～24.9)VTE風(fēng)險增加3倍。這表明高體重指數(shù)可以作為VTE風(fēng)險的獨立因素。EURAS研究認(rèn)為，主動的監(jiān)測性研究更容易發(fā)現(xiàn)血栓事件，也較病例對照研究或其他觀察性的研究更準(zhǔn)確。

3 臨床方面的研究

3.1 EE作為雌激素成分的COCs

許多EE和孕激素的復(fù)方避孕藥都被認(rèn)為同時增加促凝過程和纖溶過程。研究顯示COCs引起纖維蛋白原、凝血素片段1+2、DD二聚體、纖維蛋白酶原、纖維蛋白酶－抗纖維蛋白酶復(fù)合物水平和蛋白C活性的增加;引起抗凝血酶活性、組織－纖維蛋白酶原激活物(t－PA)和纖維蛋白酶原激活物抑制因子(PAI)水平降低［8，9］。盡管纖維蛋白溶解的增加可以對抗其升高的凝血作用，但并沒有證據(jù)顯示調(diào)節(jié)平衡的存在。各種COCs對血栓風(fēng)險的不同影響在于其對活化蛋白C(APC)抵抗的差異。低水平的游離蛋白S和游離組織因子途徑抑制物(TFPI)被認(rèn)為與APC抵抗升高有關(guān)，而APC抵抗則認(rèn)為是血栓風(fēng)險的替代性標(biāo)志物。含有DSG和DRSP較含有LNG的COCs，更能降低游離蛋白S和TFPI水平，而與前三者相比，含有CPA的COCs游離蛋白S和TFPI水平更低。換言之若以此為依據(jù)排序，則服用CPA者血栓風(fēng)險最高，其次是DSG和DRSP，血栓風(fēng)險最低者為LNG［10］。另一臨床Ⅱ期的隨機多中心試驗顯示，含有相同EE劑量的前提下，比較醋酸氯化孕酮(CMA)、DSG及LNG對凝血作用的影響。與EE/LNG相比，EE/CMA和EE/DSG增加了凝血因子Ⅶ活性、蛋白C和APC抵抗，相反卻使游離蛋白S水平降低，而EE/LNG則使游離蛋白S水平升高［11］。

目前COCs除常規(guī)口服21d后停藥7d為一周期的給藥方式(周期給藥)外，近年又出現(xiàn)一種新的給藥方式 extended－regimen，即 COCs連續(xù)服用84d，隨后7天單獨給予雌激素，為91d/周期的新型給藥方式(連續(xù)給藥)。Wiegratz等［9］比較了 EE/DNG以不同方式給藥對凝血指標(biāo)的影響。發(fā)現(xiàn)兩種給藥方式在3個月和12個月后纖維蛋白原、凝血因子Ⅶ抗原、凝血因子Ⅶ活性、活化的凝血因子Ⅶ和凝血因子Ⅷ活性在兩組均有顯著升高。連續(xù)給藥存在凝血素片段1+2隨時間增加的現(xiàn)象，纖維蛋白酶原、t－PA、纖維蛋白酶－抗纖維蛋白酶復(fù)合物、DD二聚體在兩組中均有升高，但幅度不同，同時凝血酶原時間(PT)輕度升高而活化部分凝血活酶時間(APTT)稍有下降。因此認(rèn)為兩種給藥方式在3個月內(nèi)凝血機制會達到穩(wěn)定狀態(tài)，而3個月和12個月后兩者對凝血的影響沒有本質(zhì)區(qū)別。Rad等［12］則比較了20μg EE/90μg LNG連續(xù)給藥和20μg EE/100μg LNG周期給藥的區(qū)別，發(fā)現(xiàn)連續(xù)給藥顯著增加蛋白C抗原、SHGB，同時顯著降低DD二聚體。但作者認(rèn)為兩種給藥方式對代謝的影響相似，SHGB較大幅度的升高主要由于前者LNG劑量較低。

3.2 E2和E2V作為雌激素成分的COCs

E2對肝蛋白的影響遠低于EE，不像EE具有較長的半衰期，E2的半衰期很短。應(yīng)用E2V對肝內(nèi)參數(shù)影響很小。Parke等［13］評估了30名女性使用E2V/地諾孕素(DNG)或EE/LNG口服避孕藥3個周期后，凝血素片段1+2和DD二聚體的改變情況?？傮w上，E2V/DNG對凝血參數(shù)的影響小于EE/LNG?；罨鞍證(APC)抵抗在治療期間兩組均保持平穩(wěn)，E2V/DNG組APC敏感性無明顯變化，而EE/LNG組輕度增加。因此認(rèn)為含有E2V/DNG的口服避孕藥對凝血因子的影響低于含有EE/LNG者，表示凝血系統(tǒng)對 E2V較 EE更具有耐受性。Junge等［14］最新的一項研究同樣比較了E2V/DNG和EE/LNG對凝血的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)E2V/DNG組凝血素片段1+2和DD二聚體未發(fā)生改變，但在EE/LNG組升高。E2V/DNG組SHBG和CBG的變化更小。因此作者也認(rèn)為E2V/DNG對凝血系統(tǒng)的影響更小，更有利于臨床應(yīng)用。其他一些研究［15］也證實肝蛋白尤其是SHBG在E2V/DNG者升高幅度低于EE/LNG者。

E2/醋酸諾美孕酮(NOMAc)是一種新型的口服避孕藥，其含有17β－E2以及高選擇性的孕激素NOMAc。Gaussem 等［16］研究了 E2/NOMAc和 EE/LNG對凝血系統(tǒng)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與EE/LNG相比，應(yīng)用E2/NOMAc者平均凝血素片段1+2水平未見升高(P＜0.01)。其他凝血參數(shù)包括:抗凝血酶、活化蛋白C抵抗、DD二聚體、纖維蛋白酶原、PAI－1在兩組間差別均有顯著意義，兩組對血小板聚集無明顯影響。因此認(rèn)為E2/NOMAc較EE/LNG對凝血和纖溶參數(shù)的不利影響更小，這就意味著E2/NOMAc的血栓風(fēng)險更小。

3.3 COCs對多囊卵巢綜合征患者凝血的影響

多囊卵巢綜合征(PCOS)本身就是一種代謝綜合征，而目前認(rèn)為代謝綜合征具有同時增加動脈血栓風(fēng)險和 VTE風(fēng)險［17］。因此 COCs對 PCOS人群凝血的影響越來越受到人們關(guān)注。凝血和纖溶途徑的異常會引起PCOS女性心血管疾病的進展。PCOS患者中觀察到的凝血參數(shù)的改變是不一致的，有些報道認(rèn)為凝血和纖溶系統(tǒng)活性同時增加［18］，PAI－1水平保持不變［19］。也有些報道認(rèn)為 VWF因子、凝血因子Ⅱ、凝血因子Ⅶ、蛋白C、蛋白S以及抗纖維蛋白酶保持正常水平，APC、纖維蛋白酶原、α2 －抗纖維蛋白酶存在抵抗［20，21］。Yildiz 等［22］證實PCOS患者總體纖溶能力下降，提示呈現(xiàn)促凝狀態(tài)。其他一些研究者也觀察到PCOS患者的纖溶低下狀態(tài)［18］。

關(guān)于PCOS患者應(yīng)用COCs血栓栓塞風(fēng)險的報道很少，其中一項研究評估了具有痤瘡、多毛癥狀和/或PCOS患者服用含有35μg EE/2mg CPA的COCs引起VTE的風(fēng)險，結(jié)果發(fā)現(xiàn)相比較于非用藥者使用EE/CAPT其他類COCs者OR值分別為2.2和7.44［23］。由于缺乏PCOS患者使用COCs對凝血系統(tǒng)影響的數(shù)據(jù)，因此我們必須從健康女性來推斷，可以尋找一些與血栓風(fēng)險相關(guān)的標(biāo)記，如年齡、肥胖、代謝綜合征狀態(tài)、VTE既往史或家族史、以及血栓形成傾向等，以提高臨床治療效果和預(yù)防血栓發(fā)生，尤其是給予COCs治療之前。還應(yīng)該指出的是，目前認(rèn)為沒有必要讓PCOS患者在用藥前進行實驗室相關(guān)血栓篩查，其治療過程和正常女性一致［24］。

有證據(jù)顯示，COCs中與EE結(jié)合的孕激素抗雄激素活性越強，其血栓風(fēng)險越高，因此我們必須對PCOS人群謹(jǐn)慎應(yīng)用此類藥物。比較理想的模式是個體化治療，評估每種選擇的利弊。目前認(rèn)為單純孕激素避孕藥比較適合于代謝綜合征和肥胖的女性，但如果出現(xiàn)出血癥狀，可以改為血栓風(fēng)險最低的含有LNG的COCs。單純孕激素避孕藥不能像其他避孕藥一樣改善高雄激素癥狀，因此當(dāng)雌激素禁忌或VTE風(fēng)險明顯增高時，才考慮選擇單純孕激素的避孕藥。

此外，對于存在蛋白S、蛋白C或抗凝血酶遺傳性缺陷的女性，服用COCs期間具有較高的VTE風(fēng)險，尤其是同時存在其他血栓風(fēng)險時，此時VTE可以發(fā)生在年輕女性［25］。另外，超重或/和辦公室女性其VTE基礎(chǔ)風(fēng)險升高，任何避孕藥的選擇尤其是新型避孕藥更習(xí)慣于首先應(yīng)用于血栓高風(fēng)險人群，此時將會放大這種風(fēng)險。因此只有對具有和不具有血栓風(fēng)險的女性人群進行前瞻性研究，才能確定一種新型COC的真正影響。目前正對E2為配方的口服避孕藥進行此類研究，以確定E2/E2V的安全性。

4 結(jié)語

雌激素的劑量和類型以及孕激素的種類都可以影響凝血系統(tǒng)和肝蛋白的變化，雌激素劑量越高其促凝作用越明顯，同時較弱的雌激素E2和E2V與EE相比，不會刺激雌激素依賴性肝蛋白的增加。而具有雄激素樣特性的孕激素可以對抗EE對肝蛋白和凝血因子的刺激，非雄激素樣或抗雄激素樣特性的孕激素對EE的對抗作用有限。值得慶幸的是，由于種族和生活習(xí)慣的差異中國女性的VTE風(fēng)險低于西方女性。只要我們謹(jǐn)慎選擇同時給予必要的監(jiān)測，就可以將COCs的作用發(fā)揮最大而風(fēng)險降至最低。

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2012－09－12*

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［責(zé)任編輯:王麗娜］