范連貴

耐藥性結(jié)核病臨床治療進展

范連貴

從上世紀八十年代，耐藥性結(jié)核病的出現(xiàn)，讓世界范圍內(nèi)一度得到控制的結(jié)核病治療與控制形勢再度嚴峻，臨床上該病的治療與研究也成為一項非常重要的課題。世界上有20%～25%的耐藥性結(jié)核病例出現(xiàn)在我國，該病診療難度大，病程長，患者經(jīng)濟負擔(dān)較大。本文對于耐藥性結(jié)核病的臨床治療手段進行了總結(jié)與分析，以期為臨床治療提供參考。

耐藥性結(jié)核?。慌R床治療策略；進展研究

結(jié)核病作為一種傳播性非常強的慢性病，長期以來都是國際上關(guān)注度很高的公共衛(wèi)生疾病。從上世紀四十年代中期開始，多種抗結(jié)核病藥物逐步用于臨床使得結(jié)核病發(fā)病與治療情況得到控制，可是進入二十世紀八十年代以來，因臨床大量的不合理用藥以及病癥治療不夠徹底，導(dǎo)致了耐藥性結(jié)核病發(fā)病率大幅度增加。尤其是 MDR-TB發(fā)病率的增加，再加上AIDS人群數(shù)量的上升，直接提高了結(jié)核病與 HIV∕AIDS病毒的結(jié)合率，導(dǎo)致耐藥性結(jié)核病疫情卷土重來。為了防止結(jié)核病治療期間因耐藥性導(dǎo)致臨床治療失效，因此在該病的臨床治療中多采用三種或三種以上的藥物進行與其它手段的聯(lián)合治療，周期至少半年，事實證明在臨床上這是一種行之有效的措施。

1 藥物治療

1.1口服類藥物用于臨床上的口服抗結(jié)核病藥物主要以 INH、RFP、PZA、EMB四種。其中，第一種是異煙肼（INH），具有對各種類型結(jié)核分枝桿菌的高度選擇性抗菌藥，是當(dāng)前應(yīng)用于臨床殺菌效果最好的針對性合成性抗菌藥，是專門用于結(jié)核抗菌治療的藥物；第二種是利福平（RFP），主要針對細胞生存環(huán)境中處于極速增殖與間斷繁殖時期的結(jié)核分枝桿菌，這種藥物最低應(yīng)用濃度為0.02～0.05mg∕L；第三種是吡嗪酰胺（PZA），它對于INH耐藥菌株有抑制效果，在臨床上與抗結(jié)核病藥物聯(lián)合使用；第四種乙胺丁醇（EMB），可有效抑制細菌大量滋長，能明顯抑制異煙肼、鏈霉素的結(jié)核分枝桿菌，具有耐藥性產(chǎn)生緩慢的特征，且不會跟其它各類抗結(jié)核藥一起形成交叉耐藥性，可用于臨床抗結(jié)核藥物的聯(lián)合使用。以上四種一線抗菌抑菌藥均有著生物膜滲透性強、耐藥性產(chǎn)生期長、副作用小、復(fù)發(fā)率低的特點；而二線口服藥物主要以乙硫、丙硫異煙胺和特立齊酮等，在有效抗結(jié)核的同時具有強力抑制細菌生長繁殖之效。

1.2針劑類藥物針劑類藥物均為氨基糖苷類，如鏈霉素、阿米卡星、紫霉素等，通過對結(jié)核分枝桿菌蛋白質(zhì)的合成進行干擾而實現(xiàn)對該病菌的抑制。其中鏈霉素為首選，但針劑類藥物導(dǎo)致的不良反應(yīng)均比較明顯，對于處在特殊生理狀態(tài)的患者應(yīng)慎用。

1.3最新藥物研發(fā)進展由于近年來耐藥性結(jié)核病發(fā)病率的上升，藥學(xué)界也在不斷加大對該病的治療與預(yù)防類藥物的研發(fā)投入，其中有利福平類的衍生藥物，也有對脂肪酸和分枝菌酸合成有抑制作用的硫內(nèi)脂霉素、硫乳霉素等，近期有以下幾種新型藥物投入了臨床治療試驗期。第一種是以R207910為代表的二芳基喹啉類化合物，這種藥物是有關(guān)研究者在偶然間發(fā)現(xiàn)的，相關(guān)試驗數(shù)據(jù)表明其抗結(jié)核療效與已有的同類藥物相比，見效速度更快，毒副作用小，更安全可靠；其起效原理是阻斷ATP的合成過程最終起到對分枝桿菌生成的抑制與抵抗，這是一種新的抗結(jié)核機理，是極具價值的成果，是未來臨床上最具開發(fā)潛力的候選藥品。第二種以PA-824為代表的硝基咪唑稠環(huán)類化合物，將之用于耐藥性結(jié)核病的治療，活性甚至比異煙肼還要好，厭氧環(huán)境中的抗菌性與異煙肼相當(dāng)，Stover CK等人的研究發(fā)現(xiàn)：經(jīng)結(jié)核桿菌 F420的活化之后，這種化合物對于細菌細胞本身的細胞壁脂質(zhì)層以及其內(nèi)的蛋白質(zhì)合成有抑制作用，與已有同類藥物相比，它對休眠狀態(tài)下的桿菌也能起效，而且起效強度與甲硝唑相差無幾。第三種是抑制脂肪酸、分枝菌酸合成類化合物——硫內(nèi)酯霉素，該研究領(lǐng)域目前還屬于相對較新的范圍，該類物質(zhì)可以對結(jié)核桿菌細胞脂肪酸合成過程中的FabB、FabF、FabH三種酶起到明顯抑制作用，整體來說能起到較高效的結(jié)核桿菌抵抗效用，且分子量也較低，試驗中所用的鼠巨噬細胞樣本顯示，該藥物可以有效殺死細胞內(nèi)的結(jié)核分枝桿菌，但呈現(xiàn)劑量上的依賴性。

2 外科治療

在臨床上，除了使用藥物手段對耐藥性結(jié)核病進行治療以外，外科手術(shù)也是臨床治療和控制該病的一種策略。對于肺部出現(xiàn)像厚壁局限性空洞、心肺功能暫未受損的不可逆性病變情況時，可以考慮外科手術(shù)的方式對肺部病灶進行切除，當(dāng)然，在手術(shù)結(jié)術(shù)后，患者還需要接受為期1～1.5年的化療。

3 免疫治療

耐藥性結(jié)核病的臨床治療手段，除了藥物以及外科手術(shù)，對于機體免疫功能情況比較差的患者，須附加施用胸腺肽、IL-2等增強免疫類藥物，免疫治療的增加對于此類疾病的治療有著十分有效的輔助作用。綜上所述，與結(jié)核病的斗爭已歷經(jīng)許多年，并且這項戰(zhàn)斗還將繼續(xù)，尤其是耐藥性結(jié)核病在全球的新一輪快速流行更是給全人類帶來非常嚴重的災(zāi)難，新的臨床治療手段的研究與創(chuàng)新投入需要進一步加大。

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