陳開宇，李新平，陳盛新(第二軍醫(yī)大學藥學院，上海00433;.江原安迪科分子核醫(yī)學研究中心，江蘇無錫4063)

正電子放射性藥物(PET drugs)是指通過臨床給藥，借助特定的成像技術PET(positron emission tomography，正電子發(fā)射斷層攝影)，對人體器官和組織進行掃描成像的放射性藥品［1］。通過將18F、11C、15O、13N等核素標記在人體所需營養(yǎng)物質(zhì)(如葡萄糖、氨基酸、水、氧等)或藥物上，PET可以從體外無創(chuàng)、定量、動態(tài)地觀察這些物質(zhì)進入人體后的生理、生化變化，從分子水平洞察代謝物或藥物在人體內(nèi)的分布和活動。因此，PET圖像反映的是用發(fā)射正電子的核素標記的藥物在體內(nèi)的生理和生化分布，以及隨時間的變化。通過使用不同的藥物，可以測量組織內(nèi)的葡萄糖代謝活性、蛋白質(zhì)合成速率以及受體的密度和分布等，這對于觀察活體內(nèi)的生理和病理的生化過程，研究生命現(xiàn)象的本質(zhì)和各種疾病的發(fā)生、發(fā)展的機制非常有用。在臨床上，特別適用于在沒有形態(tài)學改變之前，早前診斷疾病、發(fā)現(xiàn)亞臨床病變以及早前、準確地評價治療效果［2］。目前，PET主要應用于心臟疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和某些腫瘤的診治。

1 正電子放射性藥物的特點［3，4］

與普通放射性藥物相比，正電子放射性藥物有如下特點:①正電子核素大多為組成生命的最基本元素的放射性同位素，如:“11C是12C的同位素，13N是14N的同位素，15O是16O的同位素，而18F取代羥基(或氫)。②正電子核素所發(fā)射的正電子與周圍電子湮沒，產(chǎn)生二個方向相反、能量均為511 keV的光子。用符合探測線路測量這二個光子，比常用的直接測量方法空間分辨率好、靈敏度高，且不受組織厚度影響。③正電子核素的半衰期一般很短，因此可以在較短時間內(nèi)重復給藥，以研究不同生理、病理狀態(tài)下示蹤劑的分布。④正電子類放射性藥物批量較少，一般每批僅為數(shù)劑，藥物的標記要求快速、自動化，制備和質(zhì)控檢驗需快速可行，這樣對藥物生產(chǎn)的工藝要求比較高。

2 正電子放射性藥物的應用進展

1978年美國Brookhaven國家實驗室用18F2合成了氟-［18F］脫氧葡糖(18F-FDG)，揭開了PET藥物研發(fā)的序幕［5］。1986年Hamacher等人以［18F］氟化物為原料成功制備了18F-FDG，為大量合成PET藥物創(chuàng)造了條件［6］，隨后 Füchtner等人對此法進行了改良［7］。20世紀70年代以來，數(shù)千種PET示蹤劑被研發(fā)出來。2010年美國國家衛(wèi)生研究院分子成像造影劑的數(shù)據(jù)庫顯示大約有800種分子成像示蹤劑具有潛在的臨床應用價值［8］。同年，國際原子能組織的調(diào)查表明全球有超過650臺醫(yī)用回旋加速器制備PET藥物以滿足大約2 200臺PET或PET/CT的使用需求［9］。盡管越來越多的PET藥物得到了應用，但18F-FDG仍是目前使用最廣泛的PET藥物，占據(jù)了PET藥物90%的使用份額［8］。目前有數(shù)個PET藥品獲得了美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的批準［8，10］(見表1)。

表1 FDA批準的PET放射性藥品

20世紀80年代，我國原子能科學研究院同位素研究所用反應堆合成了18F-FDG，但由于產(chǎn)量不足，加之國內(nèi)沒有相應臨床顯像設備，該藥物沒有應用于臨床。1995年山東淄博萬杰醫(yī)院從GE引進成套設備，開始了中國真正意義上的正電子藥物生產(chǎn)和應用，但該設備僅生產(chǎn)18F-FDG和13N-NH4+兩種正電子藥物［3］。隨著正電子發(fā)射斷層攝影在我國的迅速發(fā)展和應用，2010年全國核醫(yī)學現(xiàn)狀普查顯示截至2010年7月底，我國大陸地區(qū)除西藏以外30個省(直轄市、自治區(qū))共有133臺PET/CT儀、72臺醫(yī)用回旋加速器，分布于25個省(直轄市、自治區(qū))的130個醫(yī)療機構［11］。目前，我國PET藥物主要由醫(yī)療機構于臨床使用前制備，只有一種氟標記的正電子放射性藥品18F-FDG獲得了國家注冊批準［12］。隨著PET藥物應用的日益廣泛，國家有關部門頒布了相關文件和規(guī)定，如《大型醫(yī)療設備配置與使用管理辦法》、《放射性藥品管理辦法》、《醫(yī)療機構制備正電子類放射性藥品質(zhì)量管理規(guī)范》、《正電子類放射性藥品質(zhì)量控制指導原則》、《醫(yī)療機構正電子類放射性藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》、《醫(yī)療機構制備正電子類放射性藥品管理規(guī)定》等，用于PET藥物的管理。其中2006年1月頒布的《醫(yī)療機構制備正電子類放射性藥品管理規(guī)定》明確了我國醫(yī)療機構制備正電子類放射性藥品品種［3，4，8，13，14］(見表2)。

表2 我國醫(yī)療機構制備正電子類放射性藥品品種

3 思考與建議

3.1 PET/CT的迅速增長為PET藥物的應用提供更加開闊的平臺 隨著我國人口老齡化和醫(yī)療保健水平的提高，PET/CT的數(shù)量一直保持了較快的增長。1998年～2001年衛(wèi)生部批準配置PET/CT數(shù)目為3臺，2002年～2004年為28臺，2005年～2007年為26臺，2008年 ～2010年為49臺［15］，2011年～2015年全國規(guī)劃新增配置160臺［16］，PET/CT的大量配置必將對PET藥物產(chǎn)生大量應用需求，為PET藥物的研制和生產(chǎn)提供更大的機遇。

3.2 PET藥物的生產(chǎn)質(zhì)量管理和質(zhì)量控制有待進一步規(guī)范 迄今我國只有一種 PET藥品18FFDG獲得了國家注冊批準，且還沒有一種PET藥品標準被我國藥典收錄。若醫(yī)療機構制備PET藥品，只需向省藥監(jiān)局提出申請即可，但只能自用，如向其他醫(yī)療機構調(diào)劑，應通過GMP認證。迄今為止，尚無一家醫(yī)療機構通過認證。嚴格來講，目前國內(nèi)所有醫(yī)療機構自行制備的藥品也只有18FFDG一個品種，這既導致我國醫(yī)療機構已大量購入的掃描儀、加速器等大型設備沒有得到充分利用而造成大量資源浪費，又造成所制備的藥品不能確保達到要求的藥品生產(chǎn)質(zhì)量［12］。與歐美對PET藥品質(zhì)控標準相比，我國少了化學純度和有機溶劑殘留檢測等項目，因此增加了PET藥品安全管理的不確定性［17，18］。

3.3 應加強對PET藥品研發(fā)和生產(chǎn)的導向作用，促進其分工發(fā)展 目前我國PET藥物研發(fā)力量薄弱，注冊和生產(chǎn)管理還欠規(guī)范［12］，從業(yè)人員水平參差不齊，因此有必要強化政策的導向作用，加強相關專業(yè)人員培訓，加大對PET藥物研制的鼓勵力度。對于像18F此類半衰期相對較長［8］，便于運輸，但生產(chǎn)成本高的PET藥品，應支持專業(yè)藥品供應商對其開發(fā)、配送，提高用藥的安全性及經(jīng)濟性。

［1］ U.S.Food and Drug Administration.Positron Emission Tomography(PET):Questions and Answers about CGMP Regulations for PET Drugs［EB/OL］.(2009-12-9)［2012-4-30］.http:// www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/Manufacturing/ucm193476.htm.

［2］ 金征宇.醫(yī)學影像學［M］.第2版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2010:20.

［3］ 張錦明，田嘉禾.國內(nèi)正電子放射性藥物發(fā)展現(xiàn)狀簡介［J］.同位素，2006，19(4):240.

［4］ 國家食品藥品監(jiān)督管理局，衛(wèi)生部.醫(yī)療機構制備正電子類放射性藥品管理規(guī)定［EB/OL?.(2006-1-5)［2012-4-30］.http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0058/9355.html.

［5］ Ido T，Wan CN，F(xiàn)owler JS，et al.Fluorination with F2:convenient synthesis of 2-deoxy-2-fluoro-D-glucose［J］J Org Chem，1977，42:2341.

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［13］ 張錦明.正電子放射性藥物進展［J］.中華核醫(yī)學雜志，2003，23(5):315.

［14］ 周 克，楊 勤，向 燕.正電子放射性藥物的現(xiàn)狀與進展［J］.西南軍醫(yī)，2005，7(2):47.

［15］ 衛(wèi)生部.中華人民共和國衛(wèi)生部批準配置PET/CT醫(yī)療機構名單［J］.中華核醫(yī)學雜志，2010，30(6):418.

［16］ 衛(wèi)生部.2011～2015年全國正電子發(fā)射型斷層掃描儀配置規(guī)劃［EB/OL］.(2011-11-2)［2012-4-30］http://www.moh.gov.cn/publicfiles/business/htmlfiles/mohghcws/s3585/201111/ 53257.htm.

［17］ 國家食品藥品監(jiān)督管理局，衛(wèi)生部.正電子類放射性藥品質(zhì)量控制指導原則［EB/OL］.(2006-1-5)［2012-4-30］.http:// www.sda.gov.cn/WS01/CL0058/9355_6.html.

［18］ USP 32-NF 27［S］.2008:2406.