王夢陽， 林 華， 吳立文

遺傳性癲癇伴熱性驚厥附加癥發(fā)病年齡及發(fā)作頻率與基因型的關(guān)系

王夢陽1， 林 華2， 吳立文3

目的 通過對3個(gè)北方GEFS+家系的基因定位研究，結(jié)合文獻(xiàn)檢索數(shù)據(jù)匯總，分析GEFS+家系發(fā)病年齡及發(fā)作頻率與基因型的關(guān)系。方法 采用連鎖分析及DNA測序進(jìn)行基因定位。采用卡方檢驗(yàn)比較SCN1A突變組及無突變組起病年齡及發(fā)作頻率，計(jì)算不同模型預(yù)測SCN1A突變家系的敏感度及特異度。結(jié)果 3個(gè)GEFS+家系均未找到致病基因。數(shù)據(jù)匯總顯示SCN1A突變家系54.8%患者熱性發(fā)作(FS)發(fā)病年齡為12個(gè)月內(nèi)，4歲以上僅占1.9%，單次發(fā)作占3.4%，無熱發(fā)作(AFS)患者69.8%發(fā)病于6歲以后，與無SCN1A突變家系差異顯著(P＜0.01)。發(fā)作頻率預(yù)測SCN1A突變家系敏感度及特異度分別為81.8%和56.3%。結(jié)論 GEFS+家系具有高度遺傳異質(zhì)性，多數(shù)家系無法找到致病基因。發(fā)作頻率可作為SCN1A突變家系的預(yù)測因子。

GEFS+;連鎖分析;基因定位;SCN1A

針對遺傳性癲癇伴熱性驚厥附加癥［1］(既往稱全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥，Generalized epilepsy with febrile seizures plus，GEFS+)表型和基因型間關(guān)系的研究罕有。臨床實(shí)踐及研究均顯示，GEFS+并不少見且基因篩查陽性率低(＜15%)，因此對所有先癥者或家系進(jìn)行多基因篩查不符合衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)要求。臨床醫(yī)生只需甄別可能引起嚴(yán)重預(yù)后的基因型，以便制定個(gè)體化治療方案。在GEFS+已知基因型中，攜帶SCN1A突變家系患者預(yù)后不確定。部分患者預(yù)后不良，藥物難治性癲癇、精神發(fā)育遲滯和共濟(jì)失調(diào)發(fā)病率較其他基因型顯著增加，甚至出現(xiàn)最嚴(yán)重的表型即嬰兒重癥肌陣攣癲癇，又稱Dravet綜合征。當(dāng)有家族史的熱性發(fā)作(febrile seizure，F(xiàn)S)患兒就診時(shí)，如何根據(jù)臨床表型初步判定為SCN1A突變家系，將對抗癲癇藥物的選擇、預(yù)后判斷及遺傳咨詢具有重大臨床意義。為此，我們對3個(gè)北方GEFS+家系進(jìn)行基因型分析，并匯總國內(nèi)外文獻(xiàn)，重點(diǎn)分析攜帶SCN1A突變及無該突變GEFS+家系FS發(fā)病年齡、發(fā)作頻率及無熱發(fā)作(Afebrile seizure，AFS)發(fā)病年齡特點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1家系資料及數(shù)據(jù)收集

1.1.1 家系資料 搜集2007年～2008年北京協(xié)和醫(yī)院癲癇中心門診3個(gè)北方GEFS+家系(見圖1)。根據(jù)Scheffer定義［1］“常染色體顯性遺傳家系中，部分患兒在6歲以后仍有FS，或伴有AFS，或兼有其他發(fā)作形式，排除癥狀性癲癇，至少有2名成員符合GEFS+發(fā)作譜”，3個(gè)家系確診為GEFS+。詳細(xì)資料如下:A.柴氏家系:山東5代家系(見圖1)，61名成員，54名健在(確定有發(fā)作者16例，未知2例)，7名死亡(確定有發(fā)作者3例，未知2例)。先證者，女，17歲，發(fā)育正常，智力正常，1～13歲每年2～3次FS，13歲以后出現(xiàn)AFS，為全面性強(qiáng)直－陣攣發(fā)作(GTCs)，1次/月。MRI:正常。視頻腦電圖:未見明顯癲癇樣放電。予德巴金1000mg/日，2年無發(fā)作。B.田氏家系:內(nèi)蒙3代家系(見圖2)，22名成員，21名健在(確定受累者7例)。先證者，女，16歲，發(fā)育正常，智力正常，無FS史，14歲時(shí)出現(xiàn)肌陣攣發(fā)作，繼之GTCs發(fā)作，共3次。頭部MRI:正常。視頻腦電圖:未見明顯癲癇樣放電。予德巴金750mg/日，GTCs消失，偶有肌陣攣發(fā)作，德巴金增至1000mg/日，2年5個(gè)月無發(fā)作。C.邸氏家系:河北3代家系(見圖3)，8名成員，6例受累。先證者，男，8歲，發(fā)育正常，智力正常，1歲6個(gè)月～8歲10余次 FS，1～2次/年，7歲后出現(xiàn)AFS，為GTCs發(fā)作，多時(shí)2～3次/d。視頻腦電圖:偶見癲癇樣放電。予德巴金500mg/日，3年無發(fā)作。

1.1.2 文獻(xiàn)檢索及數(shù)據(jù)收集 應(yīng)用Pubmed及萬方數(shù)據(jù)庫分別進(jìn)行英文與中文文獻(xiàn)檢索，要求論文發(fā)表時(shí)間截止至2011年12月31日。文獻(xiàn)入選標(biāo)準(zhǔn):(1)研究對象為GEFS+家系;(2)對SCN1A行連鎖分析或突變檢測(無論是否發(fā)現(xiàn)突變);(3)中文研究必須被科技統(tǒng)計(jì)源期刊收錄。排除標(biāo)準(zhǔn): (1)缺乏患者起病年齡及發(fā)作頻率資料;(2)家系重復(fù)(僅選擇臨床資料詳盡研究);(3)綜述。

1.1.3 表型定義［2］(1)FS:由于急性發(fā)熱而誘發(fā)GTCs，無中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染和損傷等病變證據(jù)，發(fā)生于1個(gè)月～6歲;(2)FS+:患兒在6歲以前有FS，并且持續(xù)到6歲以后或者伴有無熱性GTCs發(fā)作。

1.1.4 分組 分為SCN1A突變組和無SCN1A突變組。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 DNA提取 知情同意，并在知情同意書上簽字。用EDTA抗凝采血管采集外周靜脈血10ml，經(jīng)典酚氯仿法提取基因組DNA。

1.2.2 微衛(wèi)星位點(diǎn)選擇 GEFS+已知5個(gè)基因及2個(gè)基因座首先被納入研究，同時(shí)納入常染色體顯性遺傳FS(FEB)的FEB5及FEB7，即6q22－q24和21q22。具體遺傳標(biāo)記及引物序列通過NCBI數(shù)據(jù)庫(http://www.ncbi.nlm.nih.gov)查詢。方法參見既往發(fā)表研究［3］。

1.2.3 PCR擴(kuò)增 按常規(guī)方法進(jìn)行，95℃變性5min，94℃30s，退火30s(Tm值:52℃～62℃)，延伸72℃30s，35個(gè)循環(huán)，72℃延伸10min，PCR產(chǎn)物4℃保存。

1.2.4 其他步驟 包括8%聚丙烯酰胺凝膠電泳、固定銀染與顯色方法祥見既往發(fā)表研究［3］。

1.2.5 連鎖分析 應(yīng)用LINKAGE 5.1軟件。外顯度:根據(jù)文獻(xiàn)，設(shè)定為70%。LOD值≥2提示連鎖，LOD≤2排除連鎖。用Cylliric 2.0軟件對可能連鎖區(qū)域進(jìn)行精確定位，構(gòu)建單體型，之后對區(qū)域內(nèi)候選基因編碼外顯子、剪接位點(diǎn)及啟動(dòng)子測序，尋找突變。

1.2.6 測序及測序結(jié)果分析 PCR擴(kuò)增產(chǎn)物送奧科公司測序，測序結(jié)果用Chromas 2.0閱讀。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

表型模擬、欠詳或不精確數(shù)據(jù)不計(jì)入內(nèi)。SCN1A突變和無突變組間發(fā)病年齡及發(fā)作頻率比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件使用SPSS13.0。

2 結(jié)果

2.1 連鎖分析及基因測序 田氏家系在5q34區(qū)域D5S422處得到最大LOD值2.043，根據(jù)單體型重建，提示該家系的致病位點(diǎn)與D5S820－D5S422間6Mb的區(qū)域存在連鎖關(guān)系。對區(qū)間內(nèi)GABRG2、GABRA1編碼外顯子、剪接位點(diǎn)及啟動(dòng)子測序，結(jié)果未見突變。柴氏與所有候選基因及基因座無肯定連鎖關(guān)系。邸氏家系較小，無法行連鎖分析，對先癥者SCN1A、GABRG2、SCN1B直接測序，未見基因突變。

2.2 3家系FS及AFS起病年齡及發(fā)作頻率柴氏家系發(fā)作類型確定患者中，F(xiàn)S15例(78.9%)，F(xiàn)S+4例(21.1%);FS在12個(gè)月內(nèi)發(fā)病6例(31.6%)，12～48個(gè)月10例(52.6%)，48個(gè)月以上2例(10.5%)，不詳3例(15.8%);FS發(fā)作僅一次者4例(21.1%)，一次以上15例(78.9%);AFS在6歲內(nèi)發(fā)病2例(66.7%)，6歲以上1例(33.3%)。田氏家系FS1例(14.3%)，F(xiàn)S+3例(42.9%)，僅有無熱發(fā)作3例(42.9%);FS在12個(gè)月內(nèi)發(fā)病0例(0%)，12～48個(gè)月0例(0%)，48個(gè)月以上4例(100%);FS發(fā)作僅一次者0例(0%)，一次以上4例(100%);AFS在6歲內(nèi)發(fā)病1例(16.7%)，6歲以上5例(83.3%)。邸氏家系FS5例(83.3%)，F(xiàn)S+1例(16.7%);FS在12個(gè)月內(nèi)發(fā)病2例(33.3%)，12～48個(gè)月3例(50%)，48個(gè)月以上1例(16.7%);FS發(fā)作僅一次者2例(33.3%)，一次以上4例(66.7%);AFS在6歲內(nèi)發(fā)病0例(0%)，6歲以上1例(100%)(見表1)。

2.3 SCN1A突變組與無突變組FS及AFS發(fā)作特點(diǎn)比較 總計(jì)入選英文文獻(xiàn)19篇，中文文獻(xiàn)3篇，31個(gè)家系，其中SCN1A突變家系12個(gè)，無突變家系19個(gè)［2，4～24］。本研究3家系歸入無SCN1A突變組。如表2所示，54.8%SCN1A突變GEFS+患者首次FS起病于12個(gè)月以內(nèi)，顯著高于無SCN1A突變組(28.7%)，而4歲以上起病者僅占1.9%，顯著低于無SCN1A突變組(7%)。僅有一次FS患者在SCN1A突變中罕有(3.4%)，顯著低于無SCN1A突變組(28.1%)。SCN1A突變組患者AFS 6歲以內(nèi)起病者較少(30.2%)，而無突變組較多(61. 8%)，統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著(見表2)。

表1 3個(gè)GEFS+家系FS、AFS起病年齡及發(fā)作頻率

2.4 FS發(fā)病年齡及發(fā)作頻率預(yù)測SCN1A突變家系敏感度及特異度 因素A:FS發(fā)病年齡小于或等于12個(gè)月患者數(shù)≥50%;因素B:FS發(fā)病年齡大于48個(gè)月患者數(shù)=0;因素C:僅1次FS發(fā)作患者數(shù) =0。不同因素組合模型對 GEFS+家系SCN1A突變預(yù)測值(見表3)。

3 討論

本研究中3個(gè)GEFS+家系為常染色體顯性遺傳，但經(jīng)連鎖分析及基因檢測均未找到致病基因。事實(shí)上根據(jù)國內(nèi)外文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，GEFS+候選基因篩查率陽性僅15%左右，SCN1A約10%，GABRG2、SCN1B、SCN2A總計(jì)不超過5%。從表型分析原因，3家系共同之處為:存在FS于4歲后發(fā)病患者、發(fā)作稀少、發(fā)作類型單一，除田氏家系FS+比例較高，其他兩家系絕大多數(shù)為FS，缺乏藥物難治性癲癇。到底怎樣的表型特點(diǎn)會(huì)有較高的基因篩查陽性率呢?以突變陽性率為10%的SCN1A家系為例，其突出臨床特點(diǎn)為:(1)家系中可有多種發(fā)作類型，如FS、FS+、Doose綜合征、Dravet綜合征，甚至額葉、顳葉癲癇等［1］;(2)FS相對較少，F(xiàn)S+相對較多［18］;(3)成員可出現(xiàn)精神發(fā)育遲滯、共濟(jì)失調(diào)［11］。但以上特點(diǎn)用于分析較小GEFS+家系時(shí)，判斷難度較大，因此需要從較為普遍的FS發(fā)作入手分析GEFS+家系臨床特點(diǎn)。絕大多數(shù)Dravet綜合征患兒攜帶SCN1A突變，幾乎均在7個(gè)月以內(nèi)出現(xiàn)FS，發(fā)作極為頻繁，而攜帶SCN1A突變的GEFS+家系患者FS發(fā)病年齡和頻率很可能與Dravet綜合征相近。

匯總本研究及文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，SCN1A突變家GEFS+系較無突變家系FS起病年齡早，12個(gè)月及以內(nèi)發(fā)病患者超過50%，用該因素預(yù)測SCN1A突變增加特異度，但降低靈敏度。SCN1A突變家系中FS發(fā)病于4歲以后患者極為罕有(不足2%)，無突變家系亦較少(7%)，故用此因素預(yù)測靈敏度雖超過80%，但特異度偏低。SCN1A突變家系患者FS常反復(fù)發(fā)作，單次發(fā)作者罕有(3.4%)，而無突變家系則超過20%，單用該因素預(yù)測靈敏度亦超過80%，且特異度達(dá)56.3%。Kanai等［25］meta分析顯示，Dravet綜合征患者中，鈉通道孔區(qū)突變發(fā)病年齡為5.81±0.42個(gè)月，絕緣區(qū)為7.29±0.89個(gè)月，孔區(qū)突變起病年齡更早，發(fā)作頻率更高。引起GEFS+的突變多為絕緣區(qū)和感受區(qū)錯(cuò)義突變，故推測FS發(fā)病應(yīng)晚于Dravet綜合征，年齡多在7個(gè)月～12個(gè)月或稍晚，發(fā)作頻率較Dravet綜合征低，但仍相對頻繁，這些均為SCN1A突變對熱極度敏感特性所決定，為其他基因型所不具備。本研究顯示，SCN1A突變家系中僅30%患者AFS起病于6歲以前，具體原因不明，提示在腦發(fā)育早期，發(fā)熱為SCN1A突變最敏感因素。因特異性不高，故未將該結(jié)果用于SCN1A突變家系預(yù)測。

表2 攜帶SCN1A突變與無SCN1A突變患者FS、AFS臨床特點(diǎn)比較

表3 不同模型對GEFS+家系SCN1A突變預(yù)測

圖1 3個(gè)GEFS+家系圖

GEFS+遺傳異質(zhì)性導(dǎo)致預(yù)后不確定，某些家系預(yù)后不佳，患者可演變?yōu)樗幬镫y治性癲癇，伴有精神發(fā)育遲滯、共濟(jì)失調(diào)等癥狀。因此，臨床首診FS患者時(shí)必須區(qū)別對待，應(yīng)明確有遺傳背景的FS不一定均為良性，典型例子即SCN1A突變家系。因此依據(jù)簡單臨床特征初步判定SCN1A突變家系的能力至關(guān)重要:首先，抗癲癇藥物選擇需慎重，如拉莫三嗪、奧卡西平、卡馬西平將可能加重病情［1］;其次，部分患者預(yù)后可能不佳，需要嚴(yán)密隨訪;第三，患者后代有50%患病幾率，需遺傳咨詢。因篩查陽性率僅10%，外顯子數(shù)目多，對所有 GEFS+家系檢測SCN1A成本極高，必須縮小篩查群體，而從臨床角度，SCN1A突變預(yù)測必須保證較高靈敏度，否則可能因漏篩導(dǎo)致嚴(yán)重后果，但不能犧牲特異度，否則顯著增加篩查成本。FS發(fā)作頻率單因素作為預(yù)測因子即可基本滿足上述要求，漏篩不足20%，每篩查2個(gè)家系即有1個(gè)陽性發(fā)現(xiàn)。該因素在幾個(gè)模型中預(yù)測效率最高(依據(jù)Youden指數(shù))，且簡單易行，推薦癲癇大夫應(yīng)用于臨床。發(fā)作年齡和頻率總計(jì)3個(gè)因素同時(shí)預(yù)測時(shí)，將獲得極高的特異性，此類家系需重點(diǎn)篩查，絕不可遺漏。對表型譜復(fù)雜、有嚴(yán)重表型、精神發(fā)育遲滯及共濟(jì)失調(diào)比例高的家系亦應(yīng)列入常規(guī)篩查范圍。

4 結(jié)論

總之，GEFS+家系具有高度遺傳異質(zhì)性，多數(shù)家系無法找到致病基因。從臨床意義角度，臨床醫(yī)生應(yīng)能通過簡單臨床特征甄別出預(yù)后可能欠佳的SCN1A突變GEFS+家系。將發(fā)作頻率為相對較好的預(yù)測因子，對簡化家系突變篩查工作具有較大臨床意義，值得推廣。

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Relationship between age of onset，seizure frequency and genotype of genetic epilepsy with febrile seizures plus

WANG Meng－yang，LIN Hua，WU Li－wen.(Departmentof Neurology，Beijing Sanbo Brain Hospital，Capital Medical University，Beijing100093，China)

ObjectiveTo make gene mappings for 3 families of genetic epilepsy with febrile seizures plus(GEFS +)from Chinese north，summarize findings and data from the references，and analyze relationship between age of onset，seizure frequency and genotype of GEFS+.MethodGene mappings were made by linkage study and DNA sequencing.Age of onset and seizure frequency between GEFS+families with or without SCN1A mutation were compared by χ2test.Sensitivity and specificity for SCN1A mutation prediction in GEFS+families were calculated.ResultsNo virulence genes were found in our families.Data summary of GEFS+families showed that 54.8%patients with SCN1A mutation had first FS no more than 12 months old，only 1.9%later than 4 years，3.4%had single FS in history，and 69.8%had first AFS at more than 6 years.ConclusionGenetic heterogeneity of GEFS+is so high that the virulence genes can not be found in the most of pedigrees.Seizure frequency can be used as a good predictor for the GEFS+pedigree with SCN1A mutation.

GEFS+;Linkage study;Gene mapping;SCN1A

R742.1;R741.04

A

1003－2754(2012)06－0538－05

2012－02－13;

2012－05－29

(1.北京三博腦科醫(yī)院(首都醫(yī)科大學(xué)第十一臨床醫(yī)學(xué)院)神經(jīng)內(nèi)科，北京100093;2.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京100053;3.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京100730)

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