王來海，張瑞嶺，張紅星，石玉中，王新法(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，河南新鄉(xiāng) 453002)

精神分裂癥是常見的一種精神疾病，抗精神病藥對精神分裂癥的治療起著重要的作用，非典型抗精神藥帕利哌酮(paliperidone)為利培酮(risperidone)的活性代謝產(chǎn)物9-羥基利培酮，其確切的作用機制仍未完全清楚，可能與多巴胺D2和5HT2A的拮抗作用有關(guān)，帕利哌酮對腎上腺素α1、α2和組胺H1受體有阻斷作用，對膽堿毒蕈堿受體和腎上腺素β1、β2受體無親和力［1-3］。2006年11月美國食品藥品管理局(food and drug administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)帕利哌酮片劑上市，用于精神分裂癥的治療，帕利哌酮臨床亦可用于雙相障礙的急性躁狂發(fā)作;帕利哌酮的長效注射劑型于2009年7月由FDA批準(zhǔn)上市，帕利哌酮緩釋片于2007年9月在我國上市。利培酮為非典型的抗精神病藥，本文采用利培酮為對照進(jìn)行隨機、開放、對照研究，進(jìn)一步驗證帕利哌酮治療首發(fā)精神分裂癥的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn)

選擇2011年3月—2012年1月新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院診斷為精神分裂癥的首發(fā)住院患者。入組標(biāo)準(zhǔn):(1)首次發(fā)病或癥狀急性惡化的精神分裂癥患者，年齡為18～55歲，符合《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》(第3版，CCMD-3)的精神分裂癥或分裂樣精神病診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)陽性和陰性癥狀量表(positive and negative syndrome scale，PANSS)總分 ＞60分; (3)入院前未服藥或已經(jīng)停藥超過2周以上。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)患有肝、膽、腎等軀體疾病，內(nèi)分泌及免疫系統(tǒng)疾病，營養(yǎng)不良及其他精神疾患;(2)患有癲癇、心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、充血性心力衰竭者;妊娠或哺乳期婦女;(3)患有其他嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)等軀體疾病或可能干擾試驗評估的疾病者; (4)已在使用可能使QT間期延長的藥物者，QT間期＞440 ms;(5)終止和脫落標(biāo)準(zhǔn):在研究過程中未按方案服藥及因藥物所引起嚴(yán)重不良反應(yīng)而不能耐受者。

1.3 一般資料

共入組92例患者，患者家屬或監(jiān)護(hù)人、法定代理人簽訂知情同意書。根據(jù)入院順序采用隨機數(shù)字表配對分為2組，每組46例。帕利哌酮組因致靜坐不能的不良反應(yīng)而脫落1例，實際完成45例，其中男性22例，女性23例;年齡為(31±10)歲;病程為(15±11)個月;體重為(55.6±8.3)kg，PANSS量表總分為(81.7±5.1)分。利培酮組因靜坐不能和肝功能異常而各脫落1例，實際完成44例，其中男性22例，女性22例;年齡為(32±7)歲;病程為(16±8)個月;體重為(56.5±8.6)kg，PANSS量表總分為(81.5±5.0)分。2組的性別、年齡、病程、體重、PANSS量表總分和因子分經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析均無顯著差異，具有可比性(P＞0.05)。

1.4 治療方法

入組前停用其他抗精神病藥，2周后進(jìn)入研究，未應(yīng)用抗精神病藥者直接進(jìn)入研究。帕利哌酮組(商品名:瑞達(dá)Invega，美國ALZA公司生產(chǎn);規(guī)格:每片3和6 mg;進(jìn)口藥品注冊證號:3 mg批號為AGZT003，6 mg批號為AKZSP06)起始劑量為3 mg·d－1，每隔1～3周增加劑量1次，增幅為每次3 mg;2周內(nèi)根據(jù)臨床情況和對藥物的耐受情況，加至推薦劑量范圍3～12 mg·d－1，療程為8周。利培酮組(商品名:單克，常州四藥制藥有限公司生產(chǎn);批號:20110120;規(guī)格:每片1 mg)起始劑量為2 mg·d－1，每隔1～3 d增加劑量1次，增幅為每次2 mg; 2周內(nèi)根據(jù)臨床情況和對藥物的耐受情況，增加至推薦劑量4～6 mg·d－1，療程為8周。治療期間不合用其他抗精神病藥和電休克治療，治療期間若出現(xiàn)靜坐不能、心率增快或睡眠障礙可酌情使用β受體阻斷劑或苯二氮類藥，出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)可用苯海索(benzhexol)對癥處理。

1.5 療效評定

在入組和治療2、4、6、8周末，對所有患者的精神狀況進(jìn)行PANSS量表評定，以陽性癥狀評分、陰性癥狀評分、精神病理癥狀評分及PANSS總分作為評價指標(biāo)，并計算減分率。同時采用副反應(yīng)量表(treatment emergent symptom scale，TESS)評定不良反應(yīng)。PANSS減分率≥75%為痊愈，≥50%～＜75%為顯著進(jìn)步，≥25% ～＜50%為好轉(zhuǎn)，＜25%為無效。減分率=(治療前總分－治療后總分)/(治療前總分－30)×100%;有效率=(痊愈例數(shù)+顯著進(jìn)步例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.6 實驗室檢查

所有研究病例于入院后2 d及4、6、8周末早晨6:00抽取空腹靜脈血化驗肝功能、血脂、血糖、血常規(guī)，同時查心電圖及體重。

1.7 統(tǒng)計學(xué)處理

用SPSS 12.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)描述，采用t檢驗和秩和檢驗，療效評價采用Ridit分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組療效評價

治療8周后帕利哌酮組痊愈9例，顯著進(jìn)步23例，進(jìn)步10例，無效3例，有效率為71.1%;利培酮組痊愈8例，顯著進(jìn)步22例，進(jìn)步11例，無效3例，有效率為68.2%，2組療效比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

2.2 2組PANSS量表評分比較

2組治療2周末起，PANSS總分均較治療前有顯著下降(P＜0.01);帕利哌酮組PANSS量表各因子評分與治療前比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01);利培酮組與治療前比較陽性癥狀、一般病理癥狀因子評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)，而陰性癥狀因子評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);治療結(jié)束時(8周末)，帕利哌酮組與利培酮組PANSS總分減分率分別為(68.3±11.7)%和(67.8±12.1)%，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

2.3 2組安全性評價

治療8周后，帕利哌酮組TESS評分為(2.8±1.91)分，利培酮組為(4.8±2.2)分，2組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。2組不良反應(yīng)比較見表2。帕利哌酮組主要的不良反應(yīng)為錐體外系反應(yīng)，包括靜坐不能4例(8.9%)，震顫3例(6.7%)，肌強直2例(4.4%)，給予阿普唑侖(alprazolam) 1.2～2.4 mg·d－1口服治療后癥狀明顯緩解;其余不良反應(yīng)為惡心、口干、直立性低血壓、嗜睡、心動過速，頭暈均為輕度。利培酮組的不良反應(yīng)主要為錐體外系反應(yīng)，包括靜坐不能6例(13.6%)，震顫5例(11.4%)，肌強直4例(9.1%)，均為輕至中度，用阿普唑侖1.2～2.4 mg·d－1、苯海索4～8 mg·d－1治療后癥狀明顯緩解。實驗室檢查發(fā)現(xiàn)，帕利哌酮組發(fā)生心動過速3例(6.7%)，利培酮組發(fā)生心動過速4例(9.1%)，用普萘洛爾(propranolol)20 mg·d－1治療后均恢復(fù)正常。心電圖表現(xiàn)為心肌缺血樣改變，給予復(fù)方丹參片對癥治療，6周后復(fù)查心電圖正常。

3 討論

本研究采用隨機配對、開放、平行對照方法，比較帕利哌酮與利培酮治療首發(fā)精神分裂癥的療效和安全性，研究表明，帕利哌酮能有效控制精神分裂癥的陽性癥狀，改善陰性癥狀和認(rèn)知損害;帕利哌酮與利培酮比較，帕利哌酮起效更快，這可能因為帕利哌酮為利培酮的活性代謝產(chǎn)物，劑型為采用了滲透泵藥物釋放的緩釋片劑，可使帕利哌酮在24 h內(nèi)緩慢穩(wěn)定釋放，使其起始劑量即為治療劑量，達(dá)到迅速起效。本研究還表明，2周末帕利哌酮組PANSS總分、陽性癥狀評分、精神病理癥狀因子評分與利培酮組比較有顯著差異，說明帕利哌酮在治療精神分裂癥陽性癥狀方面比利培酮起效快，這可能因為帕利哌酮不是通過酶代謝，其代謝的主要途徑是腎臟，從而減少了肝臟的首關(guān)效應(yīng)［4］。另外，帕利哌酮初始服用時即是治療劑量，無需增量，而利培酮則需要進(jìn)行劑量滴定以得到有效劑量。由表1可以看出，2組在精神分裂癥的陰性癥狀治療方面未顯示出統(tǒng)計學(xué)差異。本研究表明，2藥在治療8周后PANSS總分、各分項評分與治療前比較均有明顯降低，能有效控制首發(fā)精神分裂癥的陽性和陰性癥狀，8周末帕利哌酮治療的有效率為71.1%，利培酮的有效率為68.2%，2組療效比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

表1 2組治療前后PANSS量表評分比較(±s)Tab 1 PANSS scores in two groups before and after treatment(±s)

表1 2組治療前后PANSS量表評分比較(±s)Tab 1 PANSS scores in two groups before and after treatment(±s)

注:經(jīng)秩和檢驗，2組間比較，aP＞0.05;與治療前比較，eP＜0.05，fP＜0.01note:via rank sum test for paliperidone group vs.risperidone group:aP＞0.05;vs.before treatment:eP＜0.05，fP＜0.01

項目 組別 治療前 治療后2周末 4周末 6周末 8周末PANSS總分 利培酮組(n=44) 81.5±5.0 65.8±6.7f 65.9±7.4f 53.7±7.5f 43.9±7.1f帕利哌酮組(n=45) 81.7±5.1a 64.3±7.5af 64.1±5.8af 53.5±4.3af 44.3±6.9af陽性癥狀評分 利培酮組(n=44) 31.4±7.1 25.1±7.2f 22.3±8.4f 19.5±7.0f 16.8±5.2f帕利哌酮組(n=45) 31.8±7.8a 24.6±6.9af 21.7±8.3af 18.1±6.0af 15.1±4.8af陰性癥狀評分 利培酮組(n=44) 23.1±6.3 19.8±6.7e 16.8±6.7f 13.7±6.8f 10.7±6.8f帕利哌酮組(n=45) 22.9±6.5a 18.5±7.1af 16.4±7.3af 13.4±7.3af 10.2±6.1af一般病理癥狀評分 利培酮組(n=44) 36.1±6.8 28.3±8.0f 26.5±7.6f 25.2±8.2f 23.8±5.7f帕利哌酮組(n=45) 35.8±7.2a 27.7±6.7af 25.3±7.4af 24.6±7.8af 22.1±6.0af

表2 2組不良反應(yīng)比較［例(%)］Tab 2 Comparison of adverse reactions between paliperidone group and risperidone group［cases(%)］

本研究表明，帕利哌酮具有較好的耐受性，其不良反應(yīng)發(fā)生率為46.7%(21/45)，主要為錐體外系反應(yīng)、嗜睡、心動過速和體位性低血壓等，與利培酮比較其錐體外系反應(yīng)和肝功能異常的發(fā)生率較低。利培酮的不良反應(yīng)發(fā)生率為81.8%(36/ 44)，主要為錐體外系反應(yīng)、嗜睡、心動過速、頭暈、肝損害和體位性低血壓等。帕利哌酮錐體外系反應(yīng)的發(fā)生比利培酮少，原因可能是帕利哌酮與5HT2A的親和力強于D2受體，對5HT2A的阻斷作用可以降低錐體外系不良反應(yīng)的發(fā)生。另外，本研究中帕利哌酮組沒有發(fā)生肝功能指標(biāo)的變化，可能因為其不是主要通過肝藥酶代謝的藥物，其主要通過腎臟代謝。對于患有肝功能疾病的患者，可考慮選用帕利哌酮，也無需調(diào)節(jié)其劑量，本研究發(fā)現(xiàn)帕利哌酮發(fā)生心動過速、便秘、心電圖異常少于利培酮組?？傊?，本研究結(jié)果表明，帕利哌酮對首發(fā)精神分裂癥的陽性、陰性及一般病理性癥狀均有效，而且起效快，錐體外系反應(yīng)及其他不良反應(yīng)較利培酮少，具有較好的耐受性，對肝功能影響小，與文獻(xiàn)［5-10］報道一致。

綜上所述，帕利哌酮能有效控制首發(fā)精神分裂癥的陽性、陰性及一般病理性癥狀，療效與利培酮相當(dāng)，而且起效比利培酮快、錐體外系反應(yīng)發(fā)生率較利培酮低、服藥依從性好，為一種安全、有效和耐受性好的非典型抗精神病藥。本研究的觀察時間短和樣本有限，其長時間的療效與安全性有待臨床進(jìn)一步評價研究。

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