張 偉，劉迎午

(天津市第三中心醫(yī)院，天津 300171)

綜 述

冠脈介入治療無(wú)再流的藥物治療*

張 偉，劉迎午

(天津市第三中心醫(yī)院，天津 300171)

急性心肌梗死(AMI)是嚴(yán)重危害患者生命的兇險(xiǎn)疾病，尤其是ST段抬高心肌梗死(STEMI)，因此，如何在STEMI早期及時(shí)有效地開(kāi)通冠狀動(dòng)脈是一個(gè)非常重要的問(wèn)題。但在急性心肌梗死行緊急介入治療開(kāi)通梗死相關(guān)動(dòng)脈時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)無(wú)再流或慢血流現(xiàn)象，而使心肌不能得到有效的再灌注，從而使并發(fā)癥發(fā)生率和病死率增加。目前的研究認(rèn)為一些藥物可以改善或逆轉(zhuǎn)無(wú)再流現(xiàn)象，而使介入治療更加有效，這些藥物包括腺苷、鈣通道阻滯劑、硝普鈉、鉀通道開(kāi)放劑以及目前研究的血小板糖蛋白ⅡbⅢa/Ⅲa受體拮抗劑和他汀等。本文對(duì)目前用于無(wú)再流治療的一些藥物進(jìn)行綜述。

冠脈介入，無(wú)再流，藥物治療

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)發(fā)病兇險(xiǎn)、病死率高，早期再灌注治療是目前救治急性ST段抬高心肌梗死的主要手段之一。目前研究認(rèn)為，急性心肌梗死術(shù)后達(dá)到TIMI 3級(jí)血流的比例可以達(dá)到90%以上，但是在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，雖然造影顯示心外膜血管已開(kāi)通，仍有10% ～30%的病例心肌組織無(wú)灌注或灌注不良，即在術(shù)中或術(shù)后出現(xiàn)了無(wú)再流(no－reflow，NR)現(xiàn)象和慢血流(slow－reflow，SR)現(xiàn)象。

直接的經(jīng)皮冠脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)后無(wú)再流現(xiàn)象的出現(xiàn)往往預(yù)示著臨床預(yù)后不良:其可以導(dǎo)致患者心功能下降、心室擴(kuò)大、心室重構(gòu)明顯、病死率增加等。無(wú)再流的發(fā)生是病死率增加的獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，可使患者成為再灌注治療中的高危人群。無(wú)再流現(xiàn)象在急性心肌梗死行再灌注治療的發(fā)生率達(dá)30%～40%，對(duì)再灌注治療的效果產(chǎn)生不利的影響。

無(wú)再流的確切機(jī)制目前尚不清楚，一些研究表明，NR或SR現(xiàn)象可能與遠(yuǎn)段血管微栓塞、微血管再灌注損傷、微血管阻塞與痙攣、血小板及白細(xì)胞的作用、心肌細(xì)胞腫脹及基質(zhì)水腫、氧自由基等有關(guān)?，F(xiàn)將關(guān)于無(wú)再流的背景、定義、可能的機(jī)制及治療措施等的臨床研究結(jié)果做一綜述，旨在為急性ST段抬高心肌梗死患者提供一個(gè)有效地再灌注治療方案。

1 定義和認(rèn)識(shí)

無(wú)再流現(xiàn)象是由Krug等［1］在犬AMI模型中發(fā)現(xiàn)，并于1966年首先描述，后由Kloner等［2］在實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，無(wú)再流現(xiàn)象存在心肌毛細(xì)血管和內(nèi)皮細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p傷、微血栓和白細(xì)胞栓塞以及心肌細(xì)胞腫脹，又于1974年完整描述并提出冠脈無(wú)再流的基本概念。臨床上的無(wú)再流現(xiàn)象則是由Schofer等［3］對(duì)比了16例首次在前壁AMI患者溶栓治療前后的雙核素顯象(201鉈和99m锝)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，1例經(jīng)溶栓使冠脈再通后99m锝灌注缺損范圍進(jìn)一步擴(kuò)大(而201鉈缺損不變)，該發(fā)現(xiàn)于1985年首先報(bào)道;1989年Wilson等［4］對(duì)5例AMI冠脈有血栓病變的患者行球囊擴(kuò)張經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)血管成形術(shù)(PTCA)成功后，冠脈前向血流反而緩慢并伴胸痛加劇和ST段進(jìn)一步抬高，將觀察到的情況定義為PCI中的無(wú)再流現(xiàn)象，并且發(fā)現(xiàn)應(yīng)用硝酸甘油和溶栓無(wú)效，1例對(duì)罌粟堿有效，提出了彌漫冠脈微血管痙攣可能是無(wú)再流發(fā)生的機(jī)制。1992年Feld等［5］首次報(bào)道了AMI直接PTCA中的無(wú)再流病例。

研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)再流現(xiàn)象的出現(xiàn)可以增加院內(nèi)病死率和圍術(shù)期心肌梗死的發(fā)生率，有冠脈無(wú)再流造成的心肌梗死的病理學(xué)改變與動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的心肌梗死的病理學(xué)改變是相似的［6］。

一般認(rèn)為無(wú)再流現(xiàn)象的概念采用 Kloner［2］的意見(jiàn)，描述為心外膜冠狀動(dòng)脈閉塞已減輕或消除后，缺血組織的微循環(huán)血流仍不能完全恢復(fù)正常。目前對(duì)于無(wú)再流的機(jī)制還不十分清楚，動(dòng)物試驗(yàn)和臨床研究發(fā)現(xiàn)一些藥物［7］對(duì)無(wú)再流有改善作用，現(xiàn)做一綜述。

2 無(wú)再流的藥物治療

由于其發(fā)病機(jī)制不清，目前的治療效果還不能令人滿意，目前常采用冠脈內(nèi)給藥的方法治療無(wú)再流，取得了一些臨床經(jīng)驗(yàn)，但仍在探索中。

2.1 美國(guó)心血管造影和介入學(xué)會(huì)(SCAI)建議使用的一線用藥

2.1.1 腺苷 腺苷是一種內(nèi)源性核苷代謝產(chǎn)物，主要產(chǎn)生于ATP的降解。心肌在缺血缺氧時(shí)，由于氧供需失衡導(dǎo)致ATP分解，腺苷的釋放量可增加50倍。腺苷的效應(yīng)主要是通過(guò)結(jié)合于心肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞受體而產(chǎn)生的。目前發(fā)現(xiàn)的腺苷受體有A1、A2a、A2b和A3四種。受體介導(dǎo)的作用大致包括:舒張血管、抑制血小板聚集、抑制中性粒細(xì)胞黏附、減少自由基產(chǎn)物的生成和防止氧自由基引起的損傷。在一項(xiàng)研究中，54例因AMI接受了直接PTCA的患者被隨機(jī)分為腺苷組(27例)和氯化鈉注射液對(duì)照組(27例)，在球囊擴(kuò)張后分別冠脈內(nèi)注射腺苷4mg(2 ml)或氯化鈉注射液2ml，結(jié)果腺苷組患者100%獲得了TIMI 3級(jí)血流;而氯化鈉注射液組僅70%獲得了TIMI 3級(jí)血流(P＜0.05)。腺苷組有1例發(fā)生了無(wú)再流;而氯化鈉注射液組有7例發(fā)生了無(wú)再流(P=0.02)，且腺苷組患者左心室功能及心臟預(yù)后等均好于氯化鈉注射液組［8］;另一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)冠脈內(nèi)給予腺苷還可使91%的大隱靜脈橋血管的介入治療并發(fā)無(wú)再流患者的血流得以恢復(fù)［9］;還有證據(jù)顯示:在 PCI中發(fā)生無(wú)再流時(shí)，聯(lián)合使用腺苷(中等劑量72 μg)和硝普鈉(中等劑量200 μg)與單獨(dú)使用腺苷相比，更安全、更能提高TIMI血流分級(jí)［10］。

2.1.2 鈣通道阻滯劑 在缺血再灌注損傷時(shí)，細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載起著重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)，維拉帕米可以顯著縮短動(dòng)作電位時(shí)程，減少Ca2+內(nèi)流以及ATP消耗，減低缺血心肌的酸性化，改善心肌細(xì)胞的代謝以及耐受能力，從而發(fā)揮心肌保護(hù)作用。Umemura等［11］的研究顯示，冠脈內(nèi)注射維拉帕米可使88%的造影無(wú)再流患者的TIMI血流分級(jí)得到提高，77%的患者恢復(fù)到了TIMI 3級(jí)，并且左心室功能得到提高，心肌梗死(MI)面積明顯縮小，其他一些研究也都有相似的結(jié)果。因此，2003年SCAI對(duì)無(wú)再流的處理指南中，維拉帕米被列為治療無(wú)再流的一線藥物，推薦劑量為100～200 μg彈丸式注射或100 μg/min，最大劑量為1 000 μg［12］。

2.1.3 硝普鈉 硝普鈉是強(qiáng)大的內(nèi)皮依賴性擴(kuò)血管物質(zhì)，其進(jìn)入血漿后直接自發(fā)釋放一氧化氮(NO)，繼而擴(kuò)張血管、增加血流。NO通過(guò)激活可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，升高細(xì)胞內(nèi)cGMP水平，降低細(xì)胞內(nèi)鈣濃度，從而參與多種生物學(xué)效應(yīng)的發(fā)揮。在Hillegass等［13］的研究中，冠脈內(nèi)注射硝普鈉(200 μg)可使75%的無(wú)再流患者的再灌注血流得到提高。硝普鈉對(duì)于無(wú)再流的治療作用已被廣泛認(rèn)可。2003年SCAI對(duì)無(wú)再流的處理指南中，硝普鈉也被列為治療無(wú)再流的一線藥物，推薦劑量為50～200 μg彈丸式注射，最大劑量為1000 μg［12］。

2.2 仍在探索中的治療藥物

2.2.1 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑 包括阿昔單抗(abciximab)、替羅非班(tirofiban)、依替巴肽(eptifibatide)。大量證據(jù)表明，與血小板聚集相關(guān)的微栓塞形成是損傷微循環(huán)的基礎(chǔ)之一，因而抗血小板聚集治療是預(yù)防微栓塞的關(guān)鍵。Giri等［14］對(duì)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑在AMI且接受直接PCI的患者中的作用進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示:與不使用Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑相比，阿昔單抗與經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)(PTCA)(分別為14%和4% ，P＜0.000 1)或支架(分別為2%和9% ，P＜0.000 1)聯(lián)合使用可顯著減少無(wú)再流現(xiàn)象。而且有證據(jù)顯示:冠脈內(nèi)注射血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑優(yōu)于靜脈內(nèi)給藥。一項(xiàng)403例接受PCI治療的急性冠脈綜合征患者參與的研究顯示，與靜脈內(nèi)注射阿昔單抗相比，20 mg阿昔單抗冠脈內(nèi)注射可以提高心肌灌注、減少30 d病死率和心肌梗死率、減少緊急靶血管重建率(10%比20% ，P=0.008)［15］。

2.2.2 ATP敏感性鉀通道開(kāi)放劑 尼可地爾是硝酸酯類和ATP敏感性鉀通道開(kāi)放劑的復(fù)合制劑。近年發(fā)現(xiàn)，ATP敏感性鉀通道在心肌細(xì)胞電生理及心肌保護(hù)方面起著重要的作用。J－WIND－KATP試驗(yàn)［16］入選了來(lái)自日本65所醫(yī)院共1 216例擬接受再灌注治療的急性心肌梗死患者，結(jié)果:心房利鈉肽組患者的總體肌酸激酶水平為 66 459.9 U/L·h－1，對(duì)照組為77 878.9 U/L·h－1，兩組間比 值為 0.85(95%CI 0.75 ～0.97，P=0.016)，這意味著梗死面積減小了14.7%(95%CI 3.0% ～24.9%);心房利鈉肽組 6 ～12個(gè)月時(shí)的左室射血分?jǐn)?shù)增加(比值1.05，95%CI 1.01 ～1.10，P=0.024)。尼可地爾組與安慰劑組患者的肌酸激酶總活性沒(méi)有差異(70 520.5U/L·h－1比70 852.7 U/L·h－1，比值 0.995，95% CI 0.878 ～1.138，P=0.94)，靜脈應(yīng)用尼可地爾對(duì)左室射血分?jǐn)?shù)沒(méi)有明顯的影響。一項(xiàng)綜合分析［17］，采用電子檢索Cochrane對(duì)照試驗(yàn)注冊(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)(2009年第2期)、PubMed、MEDLINE、EMbase、CBM、CNKI、VIP、萬(wàn)方數(shù)據(jù)資源(截至2009年4月)，由2名評(píng)價(jià)者獨(dú)立評(píng)價(jià)納入研究的質(zhì)量、提取資料并交叉核對(duì)，對(duì)同質(zhì)研究采用RevMan 5.0軟件進(jìn)行Meta分析。共納入7個(gè)研究，包括630例患者。Meta分析結(jié)果顯示:冠脈和靜脈內(nèi)注射尼可地爾可明顯減少無(wú)再流/慢血流的發(fā)生，冠脈和靜脈內(nèi)注射尼可地爾可以改善TIMI計(jì)幀數(shù)(CTFC)，靜脈內(nèi)注射尼可地爾可以增加左室射血分?jǐn)?shù)。在不良反應(yīng)方面，雖然尼可地爾組未減少心肌再梗死、死亡和靶血管重建的發(fā)生率，但可明顯減少室顫/室速、心包積液及心衰的發(fā)生率，且尼可地爾可以明顯減少總的心臟不良事件發(fā)生率。作者認(rèn)為，冠脈和靜脈內(nèi)注射尼可地爾均可以起到降低冠脈內(nèi)支架置入術(shù)后無(wú)再流/慢血流的發(fā)生率和TIM計(jì)幀數(shù)的效果，且在提高左室射血分?jǐn)?shù)和減少術(shù)后不良反應(yīng)方面，均可獲得較好的效果。

2.2.3 腎上腺素 有研究顯示［18］，冠脈內(nèi)給予腎上腺素(平均劑量)可以提高PCI中69%的頑固性無(wú)再流患者的冠脈血流(P=0.000 1)。76%的患者只需1次給藥，21%的患者需第2次給藥，3%的患者需多次給藥。大多數(shù)患者耐受性好，只有極少數(shù)出現(xiàn)心律失常不良反應(yīng)的報(bào)告。但研究目前并不多，尚需更多證據(jù)。

2.2.4 山莨菪堿 我國(guó)學(xué)者［19］探討了經(jīng)冠脈內(nèi)聯(lián)合應(yīng)用鹽酸山莨菪堿和替羅非班對(duì)逆轉(zhuǎn)急性心肌梗死介入治療后無(wú)再流現(xiàn)象的可行性、安全性及臨床療效。認(rèn)為冠脈內(nèi)聯(lián)合應(yīng)用鹽酸山莨菪堿和替羅非班可顯著逆轉(zhuǎn)AMI后無(wú)再流現(xiàn)象，不增加惡性心律失常和出血并發(fā)癥的發(fā)生。

2.2.5 烏拉地爾 鄧良等［20］探討了冠脈內(nèi)注射小劑量烏拉地爾對(duì)防治梗死相關(guān)血管無(wú)再流現(xiàn)象的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)烏拉地爾組術(shù)后梗死相關(guān)血管血流Blush分級(jí)無(wú)再流發(fā)生率，顯著低于對(duì)照組(16.67%比29.2%，P ＜0.05)。

2.2.6 前列腺素E 劉松等［21］探討前列地爾脂微球載體制劑(Lipo－PGE1)對(duì)急性心肌梗死直接冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)中無(wú)再流患者心功能和心血管事件的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組患者ST段2 h內(nèi)回落明顯:∑ST段下降≥50%(P＜0.05)，ST段回落≥70%的比率亦明顯高于對(duì)照組(P＜0.05);治療組給藥后6個(gè)月左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)提高、左室收縮末容積(LVESV)減少(P＜0.05);治療組心絞痛、再發(fā)心肌梗死等心血管事件發(fā)生率降低(P＜0.05)。

2.2.7 他汀類藥物 研究證明，HMG－CoA還原酶抑制劑辛伐他汀通過(guò)激活心肌線粒體的K－ATP通道，減少局部缺血下的心肌無(wú)再流和再灌注。Iwakura等［22］探討了在住院前應(yīng)用他汀類藥物對(duì)急性心肌梗死患者發(fā)生無(wú)再流現(xiàn)象的作用。結(jié)論:長(zhǎng)期的預(yù)先應(yīng)用他汀類藥物可以使發(fā)生急性心梗后，微血管的完整性得到保存，這是獨(dú)立于降脂以外的作用，可以使心功能得到更好的恢復(fù)。

2.2.8 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI) Zhao等［23］探討了急性心肌梗死實(shí)施緊急冠脈介入治療的患者中預(yù)先應(yīng)用ACEI是否可以減少無(wú)再流的發(fā)生率。多變量logistic回歸分析顯示，事先沒(méi)有接受ACEI治療與無(wú)梗死前心絞痛、罪犯血管完全閉塞、高血栓負(fù)荷、入院時(shí)低射血分?jǐn)?shù)、發(fā)生Q波導(dǎo)聯(lián)數(shù)、未應(yīng)用他汀類藥物以及前壁心肌梗死，都是發(fā)生無(wú)再流強(qiáng)的預(yù)測(cè)因子。認(rèn)為在AMI患者中，預(yù)先應(yīng)用ACEI可以保護(hù)微血管的完整性，減少無(wú)再流的發(fā)生。

2.3 SCAI認(rèn)為無(wú)效的治療措施

2.3.1 溶栓治療 有證據(jù)表明，冠脈內(nèi)給予肝素和溶栓劑(例如尿激酶、t－PA)對(duì)于治療無(wú)再流無(wú)效，即使在冠脈造影明確顯示有血栓形成的病例中也是同樣的結(jié)果［24］。2003年SCAI對(duì)無(wú)再流的處理指南中將溶栓劑列為無(wú)效用藥［12］。但也有研究顯示，在復(fù)雜PCI中冠脈內(nèi)注射尿激酶可提高TIMI血流分級(jí)，尤其是在血栓負(fù)荷嚴(yán)重的病例中［25］。在 Saito等［26］的研究中，與單純直接 PCI相比，PCI聯(lián)合溶栓藥物治療可提高TIMI血流分級(jí)、顯著降低無(wú)再流的發(fā)生率(P=0.001)及持續(xù)發(fā)生率(P=0.05)，但同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，其對(duì)再阻塞和病死率并無(wú)影響?？傊?，溶栓劑對(duì)于無(wú)再流的作用尚有爭(zhēng)議，對(duì)其無(wú)效報(bào)道多于有效報(bào)道。

2.3.2 硝酸甘油、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)

硝酸甘油雖然可以緩解心外膜血管的痙攣，但是對(duì)改善微循環(huán)無(wú)效。CABG對(duì)于治療無(wú)再流是無(wú)益處的，因?yàn)椴∽兪窃谖⒀芩健?003年SCAI對(duì)無(wú)再流的處理指南中將冠脈內(nèi)注射硝酸甘油和CABG列為無(wú)效用藥［12］。

3 總結(jié)

雖然無(wú)再流發(fā)生的確切機(jī)制尚未完全闡明，但可以肯定的是在不同的病例中占主導(dǎo)地位的病理生理學(xué)過(guò)程是不同的，因此應(yīng)根據(jù)每個(gè)病例的不同病理生理學(xué)特點(diǎn)選擇不同的藥物綜合治療。無(wú)再流的關(guān)鍵還是在于預(yù)防，能夠迅速開(kāi)通梗死相關(guān)動(dòng)脈顯得十分重要;另外聯(lián)合用藥近來(lái)倍受關(guān)注，例如最常見(jiàn)的“雞尾酒療法”。雖然此方法無(wú)大規(guī)模臨床對(duì)照試驗(yàn)，但許多臨床醫(yī)生在遇到無(wú)再流發(fā)生時(shí)都在采用此法。“雞尾酒療法”給予一個(gè)新的提示，即一些在無(wú)再流的治療中已被證明為無(wú)效或效果不明確的藥物或措施在聯(lián)合使用后卻取得了良好的效果，這也是今后在無(wú)再流的防治中探索的一個(gè)方向。

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