顧 培，曹 江

(天津市安定醫(yī)院，天津 300222)

鹽酸美金剛(memantine hydrochloride)是一種新型、低中度親和力、電壓依賴、非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA(N-methyl-D-aspastate)受體拮抗劑[1]。其化學(xué)名為1-氨基-3，5二甲基金剛烷胺鹽酸鹽，分子式為C12H21N·HCl，相對(duì)分子質(zhì)量為215．76，呈純白色或白色粉末，溶于水。美金剛由美國(guó)禮來公司于1968年首先合成，當(dāng)時(shí)用于治療流感，1982年首次在德國(guó)上市,臨床主要用于治療帕金森病(PD)。此后，隨著臨床藥物研究，美金剛是美國(guó)和歐洲第一個(gè)批準(zhǔn)用于治療中、重度阿爾茨海默病(AD)患者的藥物[2]。而目前，隨著國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究的深入，美金剛還被嘗試用于多種其他疾病的治療，更廣泛地應(yīng)用于臨床。現(xiàn)就對(duì)美金剛的臨床治療進(jìn)展做如下綜述。

1 主要作用機(jī)制

美金剛可通過拮抗促離子型NMDA受體，阻斷谷氨酸(GLU)病理性濃度升高導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷[3]。谷氨酸作為腦中最常見的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，對(duì)學(xué)習(xí)、記憶過程具有重要影響，其濃度增加或神經(jīng)節(jié)對(duì)谷氨酸敏感性增強(qiáng)均可增加NMDA、AMPA受體與谷氨酸結(jié)合，引起電壓調(diào)控性鈣通道開放或激活磷酸肌醇環(huán)路，使細(xì)胞內(nèi)鈣超載，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡。NMDA受體介導(dǎo)的興奮性谷氨酸毒性在淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞死亡中發(fā)揮重要作用[2]。

美金剛可以鎂離子的作用方式阻止離子通道開放，但與鎂離子不同，美金剛較少受電壓的影響，因此，更適用于阻斷因谷氨酸過度激活引起的離子通道開放。鹽酸美金剛與谷氨酸作用位點(diǎn)不同，可非競(jìng)爭(zhēng)性阻斷NMDA受體，降低谷氨酸引起的NMDA受體過度興奮,防止細(xì)胞凋亡。且美金剛僅在通道開放時(shí)發(fā)揮阻斷作用，因此只阻斷其病理作用,而保留其生理功能不變[1，3，4]。鹽酸美金剛還可通過促進(jìn)大腦皮層和邊緣系統(tǒng)的腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)mRNA的表達(dá)，從而增加BDNF的含量，增強(qiáng)其對(duì)神經(jīng)細(xì)胞提供保護(hù)，改善記憶[5]。

此外，美金剛還可通過另外兩條途徑發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，對(duì)5-HT3受體的非競(jìng)爭(zhēng)電壓依賴性抑制作用(IC50為0.2mol/L)和對(duì)煙堿型膽堿受體的抑制作用(IC50為6.6mol/L)[5]。 但最近也有研究顯示[6]，鹽酸美金剛的神經(jīng)保護(hù)作用可能涉及其他的作用機(jī)制，但目前還無明確定論，有待進(jìn)一步研究。

有研究[5]曾對(duì)美金剛對(duì)星形孢菌素誘發(fā)的初級(jí)皮層神經(jīng)元細(xì)胞死亡的機(jī)制進(jìn)行調(diào)查，表明美金剛抗凋亡作用與細(xì)胞質(zhì)中的鈣離子濃度或活性氧水平?jīng)]有任何相關(guān)性。免疫印跡分析表明，星形孢菌素誘導(dǎo)減少，組織中的蛋白激酶下降，這種效果是由美金剛治療逆轉(zhuǎn)的，以達(dá)到神經(jīng)保護(hù)作用。

2 體內(nèi)代謝過程

口服美金剛3～7 h達(dá)血濃度峰值,食物不影響其吸收[7]，t1/2為60～80 h，平均分布容積9～11 L/kg，血漿蛋白結(jié)合率45%，57%～82%以原型、其余以代謝產(chǎn)物N-3，5-二甲基-葡萄糖醛酸苷、6-羥基美金剛和1-亞硝基-脫氨基美金剛形式經(jīng)尿液排泄。這些代謝產(chǎn)物都不具有NMDA拮抗活性。

99%以上美金剛經(jīng)腎臟排泄。對(duì)于腎功能正常的志愿者，總體清除率為170/(min·1．73 m2)；對(duì)于老年人，不論腎功能正?；驕p退，肌酐清除率與美金剛的總體腎臟清除率顯著相關(guān)[7]。其中部分總體腎臟清除率是通過腎小管分泌來實(shí)現(xiàn)的。腎小管還可重吸收美金剛，可能與陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的參與有關(guān)。

3 臨床應(yīng)用

3.1主要治療 目前，美金剛在臨床主要用于治療老年癡呆癥。老年癡呆癥系指在老年期的各種癡呆綜合征，包括阿爾茨海默病(AD)、血管性癡呆(VD)及混合性癡呆等。

3.1.1關(guān)于AD的治療 AD是一種以不可逆的記憶力進(jìn)行性減退直至癡呆為特征的神經(jīng)變性疾病，伴隨認(rèn)知減退的還有日常生活能力、行為、語言及視覺空間感覺的喪失，神經(jīng)斑塊及神經(jīng)元纖維纏結(jié)是AD腦內(nèi)的主要病理損害。發(fā)病率隨年齡增高，迄今尚無AD的治愈報(bào)道。

AD患者腦內(nèi)谷氨酸能神經(jīng)元過度激活，突觸間隙GLU釋放持續(xù)增多，致NMDA受體敏感性增強(qiáng)，GLU通過激活A(yù)MPA受體引發(fā)細(xì)胞膜去極化，致鎂離子與定位于NMDAR功能復(fù)合體離子通道孔的結(jié)合位點(diǎn)分離，而使通道開放，鈣離子大量?jī)?nèi)流并激活一系列酶，引起細(xì)胞骨架、細(xì)胞膜及DNA等結(jié)構(gòu)的破壞，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，功能減退[4]。而美金剛通過功能依賴的方式非競(jìng)爭(zhēng)性阻斷NMDA受體，短暫封閉活化的NMDA受體，可阻斷鈣離子通道，同時(shí)也可降低谷氨酸能的激活作用，并減弱增高的背景噪音，產(chǎn)生的信號(hào)被識(shí)別后進(jìn)行加工，即阻止了具有神經(jīng)毒性作用的鈣離子過度內(nèi)流，從而改善癡呆癥狀[1]。

近年來,對(duì)于鹽酸美金剛治療輕、重度AD的研究，國(guó)外的結(jié)論尚不一致。 Bakchine等[8]在歐洲通過一個(gè)雙盲隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，為期24周，將470例患者以2∶1比例隨機(jī)分為美金剛組318例，安慰劑組152例。分別在12、18、24周以ADAS-cog、NPI、ADCS-ADL及CIBIC-plus等量表評(píng)估療效。提示鹽酸美金剛較安慰劑在治療輕、中度AD患者12周和18周時(shí)癥狀改善，但到24周時(shí)兩者差異無顯著性(P>0．05)。

胡偉東等[9]對(duì)50例輕、中度AD患者用美金剛治療12周，在第4周時(shí)，美金剛用量增至20 mg/d，維持至12周末。評(píng)估MMSE、ADAS-cog、ADL等量表，在4周末時(shí)，上述量表結(jié)果顯示均較治療前有改善(P<0．05)，12周后較治療前有明顯改善(P<0．01)。此結(jié)果可能與此研究治療和隨訪時(shí)間較短有關(guān)，仍需進(jìn)行更深入的研究。

而美金剛對(duì)中、重度AD的治療，則有更多研究。Grossberg等[10]總結(jié)了多個(gè)自1992年1月—2008年10月的隨機(jī)雙盲對(duì)照實(shí)驗(yàn)，各項(xiàng)數(shù)據(jù)表明，對(duì)中、重度AD的行為障礙效果，在治療12～18周時(shí)，美金剛組AD患者的臨床癥狀較安慰劑對(duì)照組明顯改善(P<0．05)。

而另一項(xiàng)應(yīng)用美金剛單藥治療的臨床隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，每日口服20 mg美金剛，在12、18和24周時(shí),用ADCS-ADL及cibic-PLUS來評(píng)定療效。結(jié)果顯示，對(duì)中、重度AD患者的治療效果亦明顯好于對(duì)照組，且在24周時(shí)療效較12周及18周時(shí)更明顯[11]。

隨著對(duì)老年期癡呆的研究進(jìn)展，臨床工作者從密切關(guān)注對(duì)癡呆患者的記憶、語言能力等認(rèn)知功能的改善，逐步關(guān)注到患者的情緒障礙、激越或攻擊行為等精神行為癥狀對(duì)疾病程度和進(jìn)展的影響。如何在改善癡呆患者認(rèn)知功能的同時(shí)也更安全有效地改善患者的精神行為癥狀成為認(rèn)知領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。妄想在中度癡呆患者中最常見，行為紊亂在重度癡呆患者中比例最高，這些精神行為癥狀降低患者的生活質(zhì)量，并增加照料者的負(fù)擔(dān)，令患者和照料者十分苦惱和沮喪[2，12]。 經(jīng)典抗精神病藥曾廣泛用于癡呆病人精神行為癥狀治療，但副作用常見且嚴(yán)重，如心律不齊和錐體外系癥狀。目前，非經(jīng)典抗精神病藥治療精神行為癥狀有效，安全性雖然優(yōu)于經(jīng)典藥物，使用也日漸增多，但由于老年患者基礎(chǔ)疾病多，心功能及肝腎代謝功能下降，藥物進(jìn)入體內(nèi)容易蓄積，仍有增加腦血管病、心血管死亡、糖尿病和體重增加等不良反應(yīng)的高風(fēng)險(xiǎn)和降低患者認(rèn)知水平的副作用[13]。因此，近來美金剛對(duì)精神行為癥狀治療的研究逐漸增多。

Maidment等[14]對(duì)6個(gè)隨機(jī)平行組雙盲研究進(jìn)行再分析，其中5個(gè)研究用NPI評(píng)價(jià)癡呆的精神癥狀，869例有可能為AD的病人服美金剛至少1個(gè)月，比882例服安慰劑者改善NPI 1.99分(P=0.04)。提示美金剛可在短期改善精神癥狀。但此實(shí)驗(yàn)研究時(shí)間較短，還應(yīng)在臨床進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間研究分析。

Winblad等[15]也有研究證實(shí)，美金剛相對(duì)安慰劑在患者總體功能、認(rèn)知功能、日常生活能力和精神行為方面，均有一定改善意義。Martinez-Coria H等[16]也通過對(duì)小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，美金剛治療的小鼠認(rèn)知功能明顯恢復(fù)，同時(shí)可溶性beta淀粉樣蛋白明顯減少，Tau蛋白及高度磷酸化Tau蛋白減少，而且這些改變?cè)诓≈械男∈笊砩媳憩F(xiàn)更為突出。而Barber T A等[17]將不同劑量的美金剛作用于小雞，發(fā)現(xiàn)美金剛能顯著增強(qiáng)小雞的記憶功能。

還有一些研究提到，聯(lián)合用藥可能有更好的效果。如王彤宇等[18]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)分組、平行對(duì)照實(shí)驗(yàn)，考查鹽酸多奈哌齊與鹽酸美金剛在中、重度阿爾茨海默病治療中的效果。此研究有35例患者在原多奈哌齊的治療方案中加入美金剛，逐漸增量至10 mg/d，維持治療12周。觀察期結(jié)束時(shí)，MoCA量表較治療前明顯增加(P<0．01)，Blessed-Roth量表較治療前明顯減少(P<0．05)，Barthel量表較治療前明顯增加(P<0．05)。表明聯(lián)合用藥，患者的認(rèn)知功能、情感和日常生活能力明顯改善，尤其可改善中、重度AD患者精神行為異常、激越和妄想癥狀。

3.1.2關(guān)于VD的治療 VD是腦血管病的常見并發(fā)癥，與其他神經(jīng)缺損一樣，嚴(yán)重影響患者康復(fù)及日常生活質(zhì)量。VD的詳細(xì)發(fā)病機(jī)制目前仍不完全清楚，興奮性氨基酸(主要是谷氨酸)毒性是其病理機(jī)制之一。目前認(rèn)為，“信噪比”理論能合理地解釋美金剛的作用機(jī)制。

美金剛是一種可逆性電壓依賴性非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體阻滯劑，能阻斷谷氨酸的毒性作用，其與NMDA受體的親和力中等，但解離非常迅速。正常情況下，Mg2+是NMDA受體的生理性阻斷劑，能阻斷NMDA受體，防止Ca2+內(nèi)流。學(xué)習(xí)和記憶的神經(jīng)沖動(dòng)到達(dá)突觸前膜后，谷氨酸從突觸前膜釋放進(jìn)入突觸間隙，與突觸后膜的AMPA受體和NMDA受體結(jié)合，前者與谷氨酸的結(jié)合和解離要快于后者。AMPA受體使Na+內(nèi)流，突觸后膜輕度去極化，膜電位達(dá)-50 mV時(shí)，Mg2+解離，NMDA受體的鈣通道開放，Ca2+內(nèi)流，學(xué)習(xí)和記憶信號(hào)向下傳導(dǎo)，谷氨酸很快被重?cái)z取和代謝分解，NMDA受體的鈣通道又被Mg2+阻斷，Ca2+內(nèi)流停止[3]。在病理情況下，NMDA受體過度激活，其機(jī)制包括：①突觸間隙內(nèi)谷氨酸濃度持續(xù)升高；②突觸后膜神經(jīng)元由于能量缺乏，導(dǎo)致細(xì)胞膜輕度去極化，Mg2+解離，NMDA受體鈣通道開放，引起Ca2+超載和導(dǎo)致興奮性毒性,同時(shí)產(chǎn)生背景噪音[19]。在這種情況下，學(xué)習(xí)和記憶通過谷氨酸NMDA受體傳導(dǎo)的信號(hào)被“淹沒”在背景噪音中，無法被識(shí)別，因此信號(hào)不能向下傳導(dǎo)。但是，應(yīng)用美金剛后的情況則完全不同，美金剛與Mg2+同時(shí)與NMDA受體結(jié)合，在病理狀態(tài)下，當(dāng)突觸后膜輕度去極化造成Mg2+解離時(shí)，美金剛?cè)匀慌cNMDA受體結(jié)合，NMDA受體鈣通道處于阻斷狀態(tài)，此時(shí)的背景噪音較小。當(dāng)學(xué)習(xí)和記憶信號(hào)傳至突觸前膜時(shí)，引起大量谷氨酸釋放，導(dǎo)致突觸間隙內(nèi)谷氨酸水平在原有基礎(chǔ)上進(jìn)一步升高，已輕度去極化的突觸后膜(膜電位為-50 mV)進(jìn)一步去極化，膜電位達(dá)-20 mV時(shí)，美金剛從NMDA受體鈣通道上解離，Ca2+流人突觸后膜神經(jīng)元內(nèi)。此時(shí)，由于背景噪音較小，“信噪比”顯著增高，學(xué)習(xí)和記憶信號(hào)被識(shí)別并向下傳導(dǎo)，長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)形成，學(xué)習(xí)和記憶功能得以改善，癡呆癥狀緩解[3]。

韓伯軍等[20]通過對(duì)36例VD患者，服美金剛治療12周，治療前及治療后第12周末用簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)和日常生活活動(dòng)能力量表(ADL)評(píng)定療效，并進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。發(fā)現(xiàn)用美金剛治療12周后，MMSE評(píng)分較治療前提高3.6分，ADL評(píng)分較治療前下降7.3分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這說明，美金剛能改善血管性癡呆患者輕、中度認(rèn)知功能障礙，使患者的記憶力、計(jì)算力、語言、運(yùn)用能力均有顯著提高，并改善患者的生活自理能力，減輕癡呆程度。

3.2次要治療 美金剛不僅對(duì)各種癡呆癥均有療效，在眾多中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變方面也有潛在的療效，是一個(gè)有廣闊市場(chǎng)前景的神經(jīng)保護(hù)類藥物，如對(duì)帕金森病(Parkinson’s disease，PD)的治療。

帕金森病，又名震顫麻痹(paralysisagitans，shakingpalsy)，是比較常見的神經(jīng)退行性疾病。PD的病理特點(diǎn)為選擇性中腦黑質(zhì)多巴胺(DA)能神經(jīng)元喪失、紋狀體DA含量顯著減少，以及黑質(zhì)和藍(lán)斑存在路易小體(Lewy body，LB)。目前該病的發(fā)病機(jī)制仍不十分明了，目前認(rèn)為可能與線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)導(dǎo)致活性氧自由基(reactive oxygen spices，ROS)過多有關(guān)。PD主要臨床表現(xiàn)以靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌張力增高和姿勢(shì)平衡障礙為主。病人認(rèn)知力減低，注意力損害，執(zhí)行、視空間和記憶力的障礙，嚴(yán)重影響患者康復(fù)及日常生活質(zhì)量[21]。有觀點(diǎn)認(rèn)為[22]，在PD疾病發(fā)生發(fā)展過程中，尤其到疾病晚期，可合并有癡呆表現(xiàn)，帕金森癡呆(PDD)。

目前美金剛對(duì)帕金森癡呆患者的治療作用罕見報(bào)道，近期李瑋等[21]，曾為期3年，把55例PDD患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。兩組均接受抗帕金森病基本藥物治療，同時(shí)治療組加用美金剛10 mg，2次/d。在治療24周后，用MMSE總分，ADAS-cog、UPDRS-Ⅲ、H&Y分級(jí)等量表評(píng)定療效。此研究發(fā)現(xiàn)，在治療24周后，鹽酸美金剛能顯著改善患者的運(yùn)動(dòng)功能和認(rèn)知功能，治療后PDD患者的運(yùn)動(dòng)功能、時(shí)間和執(zhí)行能力、定向力、視空間及人格方面等均有不同程度的改善，其療效明顯優(yōu)于對(duì)照組。結(jié)果提示，鹽酸美金剛可改善PDD患者的運(yùn)動(dòng)功能和認(rèn)知功能，且其療效優(yōu)于對(duì)照組。但鹽酸美金剛應(yīng)用于PDD的治療還有待多中心大樣本的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

近年來，國(guó)外有臨床試驗(yàn)證明[23]，鹽酸美金剛具有提高學(xué)習(xí)能力、改善記憶力、改善意識(shí)能力和保護(hù)腦功能的作用。美金剛通過促進(jìn)釋放多巴胺，直接或間接地興奮多巴胺受體而起改善運(yùn)動(dòng)功能作用。最近研究證實(shí)，美金剛可以改善PDD患者左旋多巴治療誘導(dǎo)的異動(dòng)癥和開關(guān)現(xiàn)象，但這種觀點(diǎn)并無雙盲交叉實(shí)驗(yàn)研究論證，仍需在今后的臨床研究中加以認(rèn)證。

還有，早在2002年，戴旭鋒等[24]曾對(duì)敵敵畏中毒的小鼠進(jìn)行正交實(shí)驗(yàn)。結(jié)論顯示：美金剛可明顯延長(zhǎng)染毒小鼠的存活時(shí)間和肌束震顫出現(xiàn)時(shí)間，并可部分改善肌束震顫癥狀；與阿托品聯(lián)合使用效果更明顯，提示兩藥及早聯(lián)合用藥時(shí)效果更好。鑒于美金剛與阿托品作用機(jī)制不同，建議可在臨床上試用。但在中毒指征及給藥劑量的掌握，尚需進(jìn)一步研究。

3.3治療進(jìn)展 Minkeviciene等[25]曾用小白鼠分為三組實(shí)驗(yàn)，每組分別服不同劑量美金剛(10、30和100 mg/kg·d-1)，達(dá)到藥物穩(wěn)態(tài)后，對(duì)其分別做逃避潛伏期和迷宮實(shí)驗(yàn)。各項(xiàng)數(shù)據(jù)表明，美金剛對(duì)強(qiáng)制性失語及其繼發(fā)的認(rèn)知下降有改善，與強(qiáng)制性失語治療聯(lián)用時(shí)，相互增效作用十分明顯，還有潛在的抗焦慮反應(yīng)。

Lahti等[26]，對(duì)80例抑郁癥并發(fā)酒精依賴患者進(jìn)行研究，患者隨機(jī)服美金剛20 mg或依地普侖20 mg，為期26周，癥狀緩解后，用蒙哥馬利抑郁量表(MADRS)來評(píng)定療效。研究結(jié)果表明，服美金剛組的效果是不同的。

Keck等[27]一個(gè)多中心、開放性實(shí)驗(yàn)，對(duì)雙相躁狂或混合發(fā)作，無精神病性癥狀的病人，共35例，分3組，分別服美金剛20 mg/d、30 mg/d和40 mg/d，共21 d。用Young躁狂量表(YMRS)和蒙哥馬利憂郁量表等評(píng)估療效，但目前尚無明確結(jié)論。

Lindelof等[28]的研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲安慰劑對(duì)照交叉實(shí)驗(yàn)共40例，服美金剛20～40 mg或安慰劑。有29例患者完成了研究，雖然實(shí)驗(yàn)結(jié)果無顯著性，但仍認(rèn)為美金剛可以在一定程度上緩解緊張型頭痛，尤其是對(duì)女性。

也有人提出，美金剛在20 mg/d時(shí)，可能對(duì)治療注意缺陷多動(dòng)障礙癥兒科患者有效[29]。

以上各項(xiàng)結(jié)論仍為研究階段，未曾大量應(yīng)用于臨床，仍需在今后加以進(jìn)一步研究。

4 不良反應(yīng)

在王彤宇等[18]對(duì)AD的研究中，有2例不良反應(yīng)，1例為服藥5d時(shí)出現(xiàn)雙上肢震顫；1例出現(xiàn)幻覺，退出試驗(yàn)。不良反應(yīng)事件發(fā)生率與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0．05)。韓伯軍等[20]對(duì)VD的研究中，36例患者在服美金剛期間，2例發(fā)現(xiàn)有頭暈、頭痛、疲勞癥狀；1例出現(xiàn)輕度惡心癥狀，均不影響繼續(xù)用藥。各項(xiàng)檢查在治療前后變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0．05)。而李瑋等[21]對(duì)PDD的研究中，接受美金剛的28例患者，2例出現(xiàn)不良反應(yīng)，1例出現(xiàn)輕微眩暈；另1例患者出現(xiàn)口干，持續(xù)時(shí)間短，繼續(xù)用藥后癥狀消失。

總之，美金剛不良反應(yīng)少，主要有惡心、嘔吐、腹瀉、胃腸不適、失眠、頭昏等,大多在起始劑量和調(diào)整劑量中出現(xiàn),一般都是暫時(shí)的、輕微的。長(zhǎng)期服用，仍是安全的。

綜上所述，鹽酸美金剛對(duì)多種疾病均具有良好的療效，具有良好安全性和耐受性。而且，無論長(zhǎng)期還是短期服用，美金剛都是安全的，患者耐受性好且開支節(jié)省。此藥的一些新進(jìn)展仍需相關(guān)學(xué)科醫(yī)師在今后的工作中，進(jìn)一步驗(yàn)證，以便更好的應(yīng)用于臨床。

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