納米載藥系統(tǒng)在醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用進(jìn)展

周雅軒

(天津市兒童醫(yī)院，天津 300074)

1 納米載藥系統(tǒng)的優(yōu)越性[1-3]

1.1提高藥物的靶向性和緩釋性 載藥納米?？勺鳛楫愇锒痪奘杉?xì)胞吞噬，到達(dá)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)分布集中的肝、脾等靶部位和連接有配基、抗體、酶底物所在的靶部位。到達(dá)靶部位的載藥納米粒，可由載體材料的種類或配比不同而具有不同的釋藥速率。通過調(diào)整載體材料種類或配比，可控制藥物的釋放速率，從而制備出具有靶向性和緩釋特性的載藥納米粒。如腫瘤血管對納米粒有較高的通透性，因此可用納米載體攜帶藥物靶向作用于腫瘤組織。

1.2改變藥物的給藥途徑 納米載藥系統(tǒng)可以改變藥物的給藥途徑，使藥物的給藥途徑和給藥方式多樣化。利用聚合物納米顆粒作為藥物載體包裹藥物，可以保護(hù)肽類、蛋白質(zhì)或反義核酸等藥物不被酶解或水解，使藥物可以口服，并可減少用藥劑量和次數(shù)。

1.3增加藥物的吸收，提高藥物的生物利用度，延長藥物作用的時間 納米粒高度分散，表面積巨大，這有利于增加藥物與吸收部位生物膜接觸面積，納米粒的特殊表面性能使其在小腸中的滯留時間大大延長，藥物負(fù)載于納米載體上可形成較高的局部濃度，明顯增加和提高藥物的吸收與生物利用度。而對于眼部疾病的治療，一般滴眼劑藥物代謝快、需反復(fù)多次給藥，且增加并發(fā)癥發(fā)生的幾率，而納米載藥系統(tǒng)的長效作用有效地解決這一難題。

1.4增加生物膜的通透性 與一般藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制不同，納米?？梢酝ㄟ^內(nèi)吞等機(jī)制進(jìn)入細(xì)胞，因此載藥納米粒可以增加藥物對生物膜的透過性，有利于藥物透皮吸收與細(xì)胞內(nèi)藥效發(fā)揮，使其通過某些生理屏障(如血腦屏障)，到達(dá)重要的靶位點，從而治療某些特殊部位的病變。

1.5提高藥物的穩(wěn)定性 藥物經(jīng)過載體的包裹形成了較為封閉的環(huán)境,可以增強(qiáng)藥物對外界因素的穩(wěn)定性。而且納米載藥系統(tǒng)還可以增加藥物的生物穩(wěn)定性,使藥物在到達(dá)作用部位前保持其結(jié)構(gòu)的完整性，從而提高藥物的生物活性。

1.6降低藥物的毒副作用 載藥納米粒的靶向性在增加局部藥物濃度的同時降低了全身其他部位的藥物濃度，其緩釋性還可以減小血藥濃度的波動，其高生物利用度又可以減少給藥劑量，從而大大降低了藥物的全身性毒副作用。

2 納米載藥系統(tǒng)在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用

2.1用于惡性腫瘤的治療 在惡性腫瘤治療中，載藥系統(tǒng)對提高藥效和降低毒副作用起著重要作用。由于納米粒具有在腫瘤中聚集的傾向，能從腫瘤部位有隙漏的內(nèi)皮組織血管中溢出而滯留在腫瘤內(nèi)，也有些納米粒對腫瘤的血管壁有生物黏附性[4]，因此用作抗癌藥物載體是納米粒最有價值的應(yīng)用之一。研究表明，納米載藥系統(tǒng)在肝癌靶向治療、胃癌治療、口腔癌靶向治療、頭頸部腫瘤的治療、淋巴轉(zhuǎn)移瘤的治療、腹腔化療等方面能夠發(fā)揮重要作用。

在具體藥物方面，5-氟尿嘧啶、紫杉醇、姜黃素等均已通過化學(xué)修飾被包裹于不同載體材料中制成納米粒，形成一種新的藥物釋放體系來提高生物利用度、降低其毒副作用、增強(qiáng)其靶向性和控釋性。研究表明[5]，5-氟尿嘧啶納米級載藥系統(tǒng)良好的控釋性和靶向性，可增加藥物與胃腸道液體的有效接觸面積，并已顯現(xiàn)出良好的抗動物肝癌模型效果；另外的一項研究發(fā)現(xiàn)[6]，紫杉醇納米級給藥系統(tǒng)具有控釋性和靶向性等優(yōu)點,并顯現(xiàn)出較好的抗動物癌模型效果；此外，把姜黃素包埋在聚合物中形成可溶解分散的納米姜黃素[7]，在胰腺癌細(xì)胞中可完全顯示游離姜黃素的活性，擴(kuò)大了其臨床應(yīng)用領(lǐng)域。另有實驗證實[8],抗腫瘤藥物與納米粒結(jié)合后可克服腫瘤組織的多藥耐藥性(MDR)問題。這些都必將為癌癥的有效治療帶來新的突破。

2.2用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療[9，10]由于血腦屏障的存在，大多數(shù)常規(guī)制劑中的藥物難以進(jìn)入腦部,影響腦部疾病的診療。例如老年癡呆、帕金森綜合征、腦腫瘤和病毒感染等中樞神經(jīng)系統(tǒng)病灶引起的疾病，利用納米微粒作為載藥系統(tǒng)，將大分子藥物制成納米粒，可以使藥物穿透血腦屏障，增大中樞神經(jīng)系統(tǒng)中藥物濃度并延長藥效，從而增加了藥物對腦內(nèi)病灶的靶向性。

2.3用于眼部疾病的治療[11-16]傳統(tǒng)的眼科用藥中，普通的眼藥水只有不足5%的藥物可以有效透過角膜到達(dá)眼內(nèi)組織，因此需要反復(fù)多次給藥。而納米載藥系統(tǒng)則可以克服這些問題。研究表明，負(fù)載相應(yīng)藥物的納米粒和納米乳，可廣泛用于治療角膜病、青光眼、白內(nèi)障和視網(wǎng)膜疾病等眼病，還可以用于該類疾病的基因治療。美國食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)環(huán)孢素A眼用微乳劑上市，用于臨床干燥性角膜炎引起的干眼癥。此外，地塞米松緩釋微粒也已上市，用于白內(nèi)障摘除人工晶狀體植入術(shù)后眼內(nèi)炎的治療。

2.4用于抗病毒藥物 已有的抗病毒藥物多具有生物利用度低、不良反應(yīng)較大等缺點，因此，研究者把目光投向了納米載藥系統(tǒng)的研究開發(fā),以期達(dá)到提高療效、降低不良反應(yīng)的目的。將抗病毒藥物負(fù)載于不同的納米載藥系統(tǒng),可明顯提高藥物在靶器官、組織中的分布,提高藥物的抗病毒作用,并有一定的控緩釋作用,顯示出令人鼓舞的發(fā)展趨勢[17]。

在體外實驗中，Bender等[18]研究了沙奎那韋聚氰基丙烯酸己酯納米粒的抗病毒(HIV1)活性。實驗結(jié)果表明，納米粒沙奎那韋的抗病毒活性增加了10倍,半數(shù)有效劑量由4.32 nmol/L(原藥)降為0.39 nmol/L (納米粒)。對慢性感染的巨噬細(xì)胞,在100 nmol/L的濃度下,沙奎那韋原藥溶液未顯示抗病毒作用,而沙奎那韋納米?？梢允箍贵w的產(chǎn)生降低35%。此外，EL-Samaligy等[19]報道了更昔洛韋白蛋白納米粒,認(rèn)為其是有前途的藥物輸送體系。

2.5用于靜脈注射藥物 靜脈注射是臨床上常用的給藥方法，具有起效迅速、作用可靠、無肝臟首過效應(yīng)等優(yōu)點。然而現(xiàn)有的靜脈注射藥物仍面臨著藥物穩(wěn)定性差、溶解度低、需要頻繁注射且容易引起不良反應(yīng)等問題。納米載藥系統(tǒng)在靜脈注射藥物的應(yīng)用中，既解決了水溶性、靶向性、毒副作用等問題，又克服了抗菌藥物耐藥性的問題，給患者帶來了許多福音。例如，兩性霉素B(AmB)是一種多烯類全身抗真菌藥，但靜脈用藥時不良反應(yīng)較多。因此制備AmB的納米載體有利于藥物的控制釋放并降低毒性[20]。

2.6用于中藥 中藥成分十分復(fù)雜，有效成分的分離提純、藥效學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等方面的問題是中藥研究和開發(fā)的關(guān)鍵問題。在中藥研制中引入納米技術(shù)，利用納米載藥系統(tǒng)的優(yōu)勢解決目前中藥常規(guī)制劑存在的某些問題，對提高我國中藥產(chǎn)業(yè)的國際競爭力具有重要意義。例如，有研究報道[21]，采用沉淀法已成功制備出苦參素納米球，該制劑有望成為一種新的藥物靶向載體系統(tǒng)。另有文獻(xiàn)報道[22]，采用熔融超聲-低溫固化法制備的莪術(shù)油納米質(zhì)脂載體系統(tǒng)提高了載藥量，減少了藥物泄漏，并且降低了制備過程中的溫度,同時其具備緩釋、靶向等特性,使之更適合作為揮發(fā)油類抗腫瘤藥物的載體,是一種極具發(fā)展前景的新型納米給藥系統(tǒng)。然而，目前關(guān)于納米中藥的新特點和新功能尚處于理論階段，要創(chuàng)制出真正意義上的納米中藥尚有許多亟待解決的問題。

3 存在問題與展望

客觀地講，目前納米載藥系統(tǒng)的應(yīng)用還存在一些重要問題，如可供選擇的藥用載體材料比較有限，制備方法的工業(yè)化還有一定困難，納米粒的長期穩(wěn)定性、有效性和安全性有待考慮，以及包裝和成本問題等。此外，納米技術(shù)的發(fā)展需要有邊界，納米藥物對自然環(huán)境損害的機(jī)理是什么，對生態(tài)系統(tǒng)的破壞表現(xiàn)怎樣? 這都需要科學(xué)家及政策制定者的高度重視。然而這些并不影響其良好的發(fā)展勢頭[23]。

總之，在基因工程類藥物迅速發(fā)展的今天，隨著納米科技的快速發(fā)展，納米載藥系統(tǒng)在醫(yī)藥領(lǐng)域的研究已進(jìn)入一個新的階段，其優(yōu)勢非常明顯，相信隨著研究的不斷深入，納米載藥系統(tǒng)必將成為人類征服疾病的又一有力工具。

1 Cheng L，Anglin E，Cunin F，etal． Intravitreal properties of porous silicon photonic crystals：A potential self-reporting intraocular drugdelivery vehicle．Br J Ophthalmol，2008，92(5)：705

2 Yasukawa T，Ogura Y，Tabata Y，etal．Drug delivery systems for vitreoretinaldisease．Prog Retin Eye Res，2004，23(3)：253

3 Bourges J L，Gautier S E，Delie F，etal．Ocular drug delivery targeting the retina and retinal pigment epithelium using polylactide nanoparticles.Invest Ophthalmol & Vis Sci，2003，44(8)：3562

4 王蓉，原永芳.納米載藥系統(tǒng)在靜脈注射藥物中的應(yīng)用.中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué),2010,27(3):206

5 馬寶花.5-氟尿嘧啶納米級給藥系統(tǒng)研究進(jìn)展.中國藥業(yè),2009,18(17):1

6 喬明艷.紫杉醇納米級給藥系統(tǒng)研究概述.黑龍江醫(yī)藥,2010,23(5):759

7 Shi K,Li C,He B.Magnetic drug delivery system adramycin-carboxymathy detrain magnetic nanoparticles.J Biomed Eng,2000,17(1):21

8 王磊，柯紅,崔潔.阿霉素納米粒對MRP介導(dǎo)的膀胱腫瘤多藥耐藥細(xì)胞株EJ/MRP多藥耐藥性的逆轉(zhuǎn)作用.中國藥業(yè),2008,17(9):14

9 張陽德,劉美洲,劉東京等.經(jīng)血腦屏障載藥納米粒的研究.中國醫(yī)學(xué)工程，2007,15(2):118

10 郭筒兵,朱武生.疾病狀態(tài)下血腦屏障對大分子物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)途徑.中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志,2006,23(1):119

11 Gaudana R，Jwala J，Boddu S H，etal．Recent Perspectives in Ocular Drug Delivery．Pharm Res，2009，26(5)：1197

12 楊凱亮,陳大為,王書典，等.莪術(shù)油納米脂質(zhì)載體給藥系統(tǒng)的制備及其評價.中國藥學(xué)雜志, 2006,41(26):1881

13 Cavalli R，Gasco M R，Chetoni P，etal.Solid lipid nanoparticles(SLN) as ocular delivery system for tobramycin．Int J Pharm，2002，238(1-2)：241

14 Vandervoort J，Ludwig A．Preparation and evaluation of drug-loaded gelatin nanoparticles for topical ophthalmic use．Eur J Pharm Biopharm，2004，57(2)：251

15 Kao H J，Lin H R．Lo Y L．etal．Characterization of pilocarpine-loaded chitosan/carbopol nanoparticles.J Pharm Pharmacol,2006，58(2)：179

16 Xu J F，Wang Y S，Li Y，etal．Inhibitory efficacy of intravitreal dexamethasone acetate-loaded PLGA nanoparticles On choroidal neovascularization in a laser-induced rat model.J Ocul Pharmacol Ther,2007,23(6)：527

17 陳亞軍,楊祥良，徐輝碧.抗病毒藥物納米載藥系統(tǒng)研究.中國藥學(xué)雜志,2003,38(12)：904

18 Bender A R,Briesen H,Kreuter J,etal.Efficiency of nanoparticles as carrier system for antiviral agents in human immunodeficiency virus-infected human monocytes/macrophages in vitro. Antimicrob Agents Chemother, 1996, 40(6): 1467

19 EL-Samaligy M S, Ronjanasakul Y, Lim J K. Ocular disposition of nanoencapsulated acyclovir and ganciclovir via intravitreal injection in rabbit’s eye. Drug Delivery,1997,3(2):93

20 李大偉.納米給藥系統(tǒng)在腫瘤靶向治療中的應(yīng)用.食品與藥品，2010,12(9)：357

21 陳紜,金涌,王鳳娟，等.苦參素緩釋納米球的研制.安徽醫(yī)藥，2008,12(11):1024

22 Badawi A A，El-Laithy H M，El Qidra R K，etal．Chitosan based nanocarriers for indomethacin ocular delivery.Arch Pharm Res,2008,31(8):1040

23 趙迎歡.納米藥物的風(fēng)險及控制.醫(yī)學(xué)與哲學(xué)，2010,31,(7):27