沈 峰 丁曉東 范建高

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院消化內(nèi)科(200092)

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)的診斷標(biāo)準(zhǔn)是存在肝細(xì)胞脂肪變的影像學(xué)或組織學(xué)依據(jù)，并能除外過(guò)量飲酒、藥物或遺傳性疾病等其他病因，疾病譜包括單純性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)肝硬化和隱源性肝硬化。肥胖、血脂紊亂、2 型糖尿病和代謝綜合征為NAFLD 肯定的危險(xiǎn)因素，而多囊卵巢綜合征、甲狀腺功能減退、睡眠呼吸暫停綜合征、垂體功能減退、性腺功能減退以及胰十二指腸切除術(shù)則是其可能的危險(xiǎn)因素。NAFL 僅有大泡為主的肝脂肪變，肝病進(jìn)展緩慢，并發(fā)肝纖維化和肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)低;NASH 指肝脂肪變合并炎癥和肝細(xì)胞損傷(氣球樣變)，伴或不伴有肝纖維化，可進(jìn)展為肝硬化、肝衰竭和肝細(xì)胞性肝癌(HCC)。NASH 肝硬化指近期或既往有肝脂肪變或脂肪性肝炎的組織學(xué)證據(jù)，且無(wú)其他損肝因素的肝硬化，NASH 肝硬化發(fā)生HCC 的風(fēng)險(xiǎn)可能低于丙型肝炎肝硬化。隱源性肝硬化指病因未明的肝硬化，患者通常具有肥胖和代謝綜合征等危險(xiǎn)因素。NAFLD 患者全因死亡率增高，NAFLD/NAFL/NASH 患者首要死因?yàn)樾难芗膊?，肝病死亡率增高僅見于NASH 患者。

2012年2月22 日美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)(AASLD)、美國(guó)胃腸病學(xué)院(ACG)和美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)(AGA)共同起草了“非酒精性脂肪性肝病診斷和處理實(shí)踐指南”，并于4月6 日全文在線發(fā)表于Hepatology 雜志，旨在協(xié)助內(nèi)科醫(yī)師和預(yù)防保健人員診斷和防治NAFLD。該指南的推薦意見源于:①截止2011年6月MedLine 所收錄的NAFLD 文獻(xiàn);②美國(guó)內(nèi)科醫(yī)師協(xié)會(huì)衛(wèi)生實(shí)踐評(píng)估手冊(cè);③AASLD、ACG和AGA 認(rèn)可;④本指南作者及相關(guān)專家的臨床經(jīng)驗(yàn)。

限于篇幅，本文僅翻譯該指南的45 條推薦意見，推薦強(qiáng)度、證據(jù)等級(jí)參照改良的GRADE 分級(jí)系統(tǒng)，括號(hào)內(nèi)“1”或“2”分別代表強(qiáng)烈推薦和一般推薦，“A”、“B”、“C”分別代表證據(jù)質(zhì)量的高、中、低三個(gè)級(jí)別。

過(guò)量飲酒與NAFLD 的定義

1.對(duì)臨床疑似存在NAFLD 的患者，需評(píng)估其近期飲酒狀況。規(guī)定男性每周平均飲酒超過(guò)21個(gè)單位(210 g 乙醇)、女性為14個(gè)單位為過(guò)量飲酒。(2，C)

對(duì)于影像學(xué)診斷的脂肪肝患者的評(píng)估

2.對(duì)影像學(xué)確診的脂肪肝患者，如存在肝病相關(guān)癥狀或體征或肝臟生化指標(biāo)異常，則需在按NAFLD 處理前認(rèn)真排除其他原因。(1，A)

3.對(duì)影像學(xué)確診的脂肪肝患者，如無(wú)肝病相關(guān)癥狀、體征，且生化指標(biāo)正常，則應(yīng)常規(guī)評(píng)估肥胖、糖脂代謝紊亂等危險(xiǎn)因素以及過(guò)量飲酒或藥物等其他病因。(1，A)

4.對(duì)影像學(xué)確診的脂肪肝患者，如無(wú)肝病癥狀，且肝臟生化指標(biāo)正常，則不推薦肝活檢組織學(xué)檢查。(1，B)

保健機(jī)構(gòu)以及糖尿病和肥胖門診NAFLD 的篩查

5.NAFLD 診療方案并不明確，至今尚乏NAFLD 篩查的遠(yuǎn)期利益和成本-效益比方面的資料，暫不推薦初級(jí)衛(wèi)生服務(wù)機(jī)構(gòu)、糖尿病或肥胖成人專病門診篩查NAFLD。(1，B)

NAFLD 患者家庭成員的篩查

6.不推薦對(duì)NAFLD 家庭成員系統(tǒng)篩查脂肪肝。(1，B)

NAFLD 患者的初步評(píng)估

7.對(duì)疑似NAFLD 患者，需排除可導(dǎo)致肝脂肪變的其他病因，并判斷是否存在常見的慢性肝病。(1，A)

8.對(duì)血清鐵及鐵飽和度持續(xù)升高，特別是C282Y HFE突變(原發(fā)性血色病)純合子或雜合子患者，可考慮肝活檢組織學(xué)檢查。(1，B)

9.對(duì)自身抗體高滴度陽(yáng)性，且血清轉(zhuǎn)氨酶和球蛋白顯著升高者，需盡快完善檢查以明確有無(wú)自身免疫性肝病。(1，B)

無(wú)創(chuàng)評(píng)估NAFLD 患者是否存在NASH和進(jìn)展期肝纖維化

10.鑒于代謝綜合征可預(yù)測(cè)NAFLD 患者存在NASH，推薦合并代謝綜合征的NAFLD 患者肝活檢組織學(xué)檢查。(1，B)

11.NAFLD 纖維化積分可用于判斷NAFLD 患者是否存在橋接纖維化和(或)肝硬化。(1，B)

12.盡管血清(漿)細(xì)胞角蛋白CK(-18)有望成為診斷NASH 的生物標(biāo)記物，但現(xiàn)尚不宜推薦用于臨床常規(guī)檢測(cè)。(1，B)

NAFLD 患者肝活檢的適應(yīng)證

13.對(duì)可能存在脂肪性肝炎和進(jìn)展期肝纖維化的NAFLD 患者，推薦肝活檢組織學(xué)檢查。(1，B)

14.合并代謝綜合征以及NAFLD 纖維化評(píng)分可用于明確脂肪性肝炎和進(jìn)展期肝纖維化的高危人群。(1，B)

15.對(duì)無(wú)創(chuàng)措施難以排除肝脂肪變的其他病因或判斷是否并存其他慢性肝病時(shí)，推薦肝活檢組織學(xué)檢查。(1，B)

NAFLD 患者的處理

16.伴或不伴體育鍛煉的低熱量飲食，減輕體重，通?？蓽p少肝臟脂肪沉積。(1，A)

17.體重下降3%～5%以上就可減輕肝脂肪變，但只有高達(dá)10%的體重下降才能改善肝臟炎癥壞死程度。(1，B)

18.單純通過(guò)體育鍛煉只能減輕NAFLD 成人肝脂肪變，對(duì)其他肝組織學(xué)指標(biāo)的改善作用尚待明確。(1，B)

19.二甲雙胍不能改善成年NAFLD 患者肝組織學(xué)病變，故不推薦用于NASH 患者的治療。(1，A)

20.皮格列酮可推薦用于肝活檢證實(shí)的NASH 患者肝病的治療，目前主要用于無(wú)糖尿病的NASH 患者，且需明確其長(zhǎng)期療效及安全性。(1，B)

21.維生素E(α-生育酚，800 IU/d)改善無(wú)糖尿病的成年NASH 患者的肝組織學(xué)損傷，推薦維生素E 為成年無(wú)糖尿病的NASH 患者的首選用藥。(1，B)

22.暫不推薦維生素E 治療合并糖尿病的NASH、無(wú)肝活檢資料的NAFLD、NASH 肝硬化或隱源性肝硬化。(1，C)

23.不推薦應(yīng)用熊去氧膽酸治療NAFLD 或NASH。(1，B)

24.目前尚無(wú)足夠依據(jù)推薦Omega-3 脂肪酸治療NAFLD 或NASH，但其可作為治療NAFLD 患者高三酰甘油血癥的首選藥物。(1，B)

25.NAFLD 或NASH 不是肥胖癥患者前腸減肥術(shù)的禁忌證，除非有明確的肝硬化。(1，A)

26.對(duì)各方面均符合減肥手術(shù)條件的NAFLD 肝硬化者，其前腸減肥術(shù)的類型、安全性和療效尚待明確。(1，B)

27.目前尚不適宜推薦前腸減肥術(shù)作為針對(duì)NASH 患者肝病治療的標(biāo)準(zhǔn)方法。(1，B)

28.建議NAFLD/NASH 患者不要過(guò)量飲酒。(1，B)

29.對(duì)從不飲酒或僅少量飲酒的NAFLD 患者，暫無(wú)飲酒方面的推薦意見。(1，B)

30.鑒于無(wú)證據(jù)顯示NAFLD/NASH 患者使用他汀類藥物易發(fā)生嚴(yán)重的藥物性肝損傷，他汀類藥物可用于NAFLD和NASH 患者血脂紊亂的治療。(1，B)

31.目前暫不推薦他汀類藥物治療NASH，除非有肝組織學(xué)改善作為治療終點(diǎn)的臨床試驗(yàn)證實(shí)其有效性。(1，B)

NAFLD 合并其他肝病

32.當(dāng)其他類型的慢性肝病患者發(fā)現(xiàn)肝脂肪變和脂肪性肝炎時(shí)，客觀分析代謝性危險(xiǎn)因素和其他損肝因素在脂肪肝發(fā)病中的作用至關(guān)重要。(1，B)

33.至今尚無(wú)證據(jù)提示維生素E和皮格列酮可改善其他類型慢性肝病合并NAFLD/NASH 患者的肝損傷。(1，B)

臨床實(shí)踐中的其他推薦意見

34.推薦NASH 肝硬化患者根據(jù)AASLD/AGA 臨床指南篩查胃食管靜脈曲張。(1，B)

35.推薦NASH 肝硬化患者根據(jù)AASLD/AGA 臨床指南篩查HCC。(1，B)

36.現(xiàn)有證據(jù)并不支持常規(guī)對(duì)NAFL 或NASH 患者再次肝活檢。(1，C)

NAFLD 兒童和青少年的特殊推薦

37.年齡非常小或無(wú)超重的脂肪肝兒童，應(yīng)排除脂肪酸氧化缺陷、溶酶體貯積病、過(guò)氧化物酶體疾病等遺傳性肝病以及可導(dǎo)致成人脂肪肝的其他疾病。(2，C)

38.NAFLD 患兒常見血清自身抗體低滴度陽(yáng)性，如果自身抗體滴度較高特別是合并血清轉(zhuǎn)氨酶明顯異常和高丙種球蛋白血癥，則應(yīng)肝活檢證實(shí)有無(wú)自身免疫性肝炎。(2，B)

39.盡管目前有一個(gè)專家委員會(huì)推薦超重和肥胖兒童每?jī)赡隀z測(cè)一次肝酶，但因缺乏足夠證據(jù)暫不推薦超重和肥胖兒童篩查NAFLD。(1，B)

40.疑似NAFLD 兒童其肝活檢指征包括:診斷難以明確、可能存在多種肝病、需應(yīng)用有潛在肝毒性的藥物。(1，B)

41.在對(duì)兒童進(jìn)行針對(duì)NASH 的藥物治療之前，必須通過(guò)肝活檢明確NASH 的診斷。(2，C)

42.病理專家在閱讀兒童肝活檢標(biāo)本時(shí)，應(yīng)熟悉兒童NAFLD 的特殊病理改變，勿因成人肝臟病理經(jīng)驗(yàn)而誤判。(1，B)

43.強(qiáng)化改變生活方式的非藥物治療，可降低兒童NAFLD 的血清轉(zhuǎn)氨酶水平并改善其肝組織學(xué)病變，為此應(yīng)作為兒童NAFLD 的一線治療措施。(2，B)

44.鑒于二甲雙胍(500 mg，tid)對(duì)兒童NAFLD 的肝損害無(wú)治療作用，不推薦應(yīng)用二甲雙胍治療兒童NAFLD。(1，B)

45.維生素E 每天800 IU 對(duì)肝活檢證實(shí)的NASH 以及可疑NASH 兒童的肝組織學(xué)損害有改善作用。因其療效仍待考證，暫不推薦用于兒童NASH 的常規(guī)治療。(1，B)