張 萍，聶紅峰（綜述），孫武裝（審校）

（1.河北省邢臺(tái)市人民醫(yī)院呼吸科，河北邢臺(tái) 054031；2.河北省邢臺(tái)市人民醫(yī)院胃腸腫瘤外科，河北邢臺(tái) 054031；3.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院呼吸科，河北石家莊 050031）

·綜 述·

APelin在肺部疾病中的研究進(jìn)展

張 萍1，聶紅峰（2綜述），孫武裝（3審校）

（1.河北省邢臺(tái)市人民醫(yī)院呼吸科，河北邢臺(tái) 054031；2.河北省邢臺(tái)市人民醫(yī)院胃腸腫瘤外科，河北邢臺(tái) 054031；3.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院呼吸科，河北石家莊 050031）

肺疾??；apelin；綜述文獻(xiàn)

1998年，Tatemoto等［1］應(yīng)用反向藥理學(xué)方法在牛胃組織提取物中發(fā)現(xiàn)了G蛋白耦聯(lián)受體-血管緊張素Ⅰ型受體相關(guān)的受體蛋白（ptctative receptor protein related to the angiotensin receptor，AT1，APJ）的內(nèi)源性配體Apelin，此后Apelin-APJ系統(tǒng)成為研究的熱點(diǎn)。Apelin-APJ在人體多種組織中廣泛存在，具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)。研究［2］表明Apelin-APJ在肺組織中的聯(lián)合表達(dá)水平最高，在肺組織中具有調(diào)節(jié)循環(huán)穩(wěn)態(tài)、內(nèi)皮增殖，調(diào)節(jié)免疫及氧化損傷，并具有抗炎及抗病毒等作用，其參與了肺動(dòng)脈高壓、肺血栓栓塞癥、急性肺損傷和（或）急性呼吸窘迫綜合征（acute lung injury/acute respiratory distress syndrome，ALI/ARDS）及肺癌等肺部疾病的發(fā)病過(guò)程，本文就近年Apelin與上述肺部疾病的研究進(jìn)行回顧和綜述。

1 肺動(dòng)脈高壓

肺動(dòng)脈高壓病理改變表現(xiàn)為肺血管內(nèi)皮損傷和功能不全，肺血管結(jié)構(gòu)重建，并存在血液黏稠度增加和肺血管原位血栓形成，隨著病情發(fā)展出現(xiàn)右心室肥大及右心功能不全。這一病理生理的發(fā)病機(jī)制主要是氧化/抗氧化失衡、免疫系統(tǒng)功能失調(diào)、舒/縮血管因子失衡等［3］。目前認(rèn)為肺動(dòng)脈高壓的形成與肺血管穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)因子的異常密切相關(guān)。血管活性調(diào)控因子［包括內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）、血管緊張素Ⅱ（angiontensinⅡ，AngⅡ）、尾加壓素Ⅱ等縮血管和（或）促血管增殖因子，一氧化氮（nitric oxide，NO）、前列腺素12、腎上腺髓質(zhì)素等肺血管保護(hù)性因子）］之間的失衡在其中起了重要的作用［4］。

研究［5］證實(shí)，NO、前列環(huán)素、血管活性腸肽等血管舒張因子在肺動(dòng)脈高壓病理過(guò)程中生成均減少。肺動(dòng)脈高壓患者腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renninangiotensin system，RAS）及NO系統(tǒng)均存在異常。其中，Apelin與NO系統(tǒng)之間存在復(fù)雜的相互作用。Apelin的擴(kuò)血管作用是內(nèi)皮依賴性的，主要通過(guò)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞NO合成達(dá)到舒張血管效應(yīng)。NO作為一種內(nèi)皮源性舒張因子，具有強(qiáng)大的舒張血管作用。在體內(nèi)NO是一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）催化底物左旋精氨酸（L-arginine，L-Arg）合成的。由此推測(cè)，NOS活性改變及體內(nèi)NO水平的變化是肺動(dòng)脈高壓形成的重要原因。有報(bào)道［6］顯示Apelin通過(guò)促進(jìn)L-Arg轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)揮舒張血管作用，而 NO由NOS催化L-Arg產(chǎn)生。由此提示Apelin與NO、NOS之間必定存在相關(guān)關(guān)系。國(guó)內(nèi)孫武裝等［7］研究表明，慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）合并肺動(dòng)脈高壓、肺心病患者血漿中Apelin、NO及NOS水平較COPD未合并肺動(dòng)脈高壓及肺心病患者均明顯下降，且Apelin與NO、Apelin與NOS、NO與NOS水平均呈正相關(guān)。說(shuō)明Apelin、NO及NOS共同參與了肺動(dòng)脈高壓的形成，同時(shí)三者之間密切相關(guān)。龔永生等［8］研究發(fā)現(xiàn)，不同肺部疾病所致的肺動(dòng)脈高壓患者外周血Apelin表達(dá)中均較健康對(duì)照組下降，并與肺動(dòng)脈收縮壓呈顯著負(fù)相關(guān)，推斷在肺動(dòng)脈高壓病理過(guò)程中，肺動(dòng)脈內(nèi)皮結(jié)構(gòu)以及功能受損，導(dǎo)致內(nèi)皮源性Apelin表達(dá)減少，同時(shí)由于Apelin的舒張血管效應(yīng)為內(nèi)皮依賴性的，受損的內(nèi)皮對(duì)Apelin的效應(yīng)減弱，亦是肺動(dòng)脈高壓的形成機(jī)制之一。項(xiàng)中一等［9］研究了肺動(dòng)脈高壓患者外周血Apelin的表達(dá)得到了一致的結(jié)果，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，外源性應(yīng)用Apelin后大鼠平均肺動(dòng)脈壓、右心室肥大指數(shù)均有不同程度的降低。提示外源性Apelin對(duì)低氧性肺動(dòng)脈高壓的形成具有防治作用。

2 肺血栓栓塞癥

肺栓塞（pulmonary embo1ism，PE）的發(fā)生主要與機(jī)械性因素有關(guān)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，病理過(guò)程中，神經(jīng)、體液及循環(huán)內(nèi)分泌激素起了十分重要的作用。肺血管內(nèi)皮受損，ET-1、AngⅡ、尾加壓素Ⅱ等血管活性物質(zhì)大量釋放，這些血管活性因子通過(guò)其靶細(xì)胞表面的G蛋白耦聯(lián)受體，在血管局部發(fā)揮其生物學(xué)作用。國(guó)內(nèi)賁素琴等［10］通過(guò)建立犬急性肺動(dòng)脈栓塞（acute pulmonary embo1ism，APE）模型，結(jié)果顯示在PE即刻肺動(dòng)脈壓力顯著升高，栓塞1h后肺動(dòng)脈壓力開(kāi)始恢復(fù)，而通過(guò)病理提示在PE數(shù)小時(shí)后肺血管內(nèi)仍可見(jiàn)到大量栓子，由此可推測(cè)，在PE早期肺動(dòng)脈壓力增高主要原因是栓子的機(jī)械阻塞，而栓塞數(shù)小時(shí)后雖肺血管內(nèi)大量栓子仍然存在，而肺動(dòng)脈壓力開(kāi)始下降，考慮神經(jīng)體液因素起到關(guān)鍵性作用。而在兔APE早期肺動(dòng)脈壓力明顯升高，同時(shí)檢測(cè)到Apelin-APJ同其他血管舒張因子一樣在血漿及肺組織勻漿中水平增高，提示Apelin-APJ可能是內(nèi)源性對(duì)抗肺動(dòng)脈高壓的因素。隨著栓塞時(shí)間延長(zhǎng)，肺動(dòng)脈壓力下降，在PE發(fā)生12h后肺動(dòng)脈壓力再次升高，同時(shí)發(fā)現(xiàn)Apelin及其受體APJ表達(dá)明顯下降?？紤]可能與PE后肺血管內(nèi)皮細(xì)胞受損導(dǎo)致Apelin及其受體APJ生產(chǎn)減少有關(guān)，由此推測(cè)，Apelin及其受體APJ參與了APE后肺動(dòng)脈高壓的形成。Apelin及APJ的表達(dá)可間接反映APE時(shí)肺動(dòng)脈壓力的變化。當(dāng)然，APE后肺動(dòng)脈高壓的形成過(guò)程是一非常復(fù)雜的過(guò)程，多種血管舒縮因子均參與其中。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)［11］表明在APE時(shí)血漿ET-1，AngⅡ、5-羥色胺及血栓素A2等多種縮血管物質(zhì)含量增加均可引起肺血管收縮從而參與肺動(dòng)脈高壓的形成。除收縮血管物質(zhì)外，血管內(nèi)皮同時(shí)釋放前列腺素I2（prostaglandin I2，PGI2）、NO、腎上腺髓質(zhì)素（adrenal medulla，ADM）和C型利鈉肽（C-type natriuretic peptide，CNP）等舒張血管物質(zhì)?？梢?jiàn)APE后肺動(dòng)脈高壓的形成是一多因素共同參與的復(fù)雜過(guò)程，除機(jī)械性因素以外，肺血管內(nèi)皮的功能障礙所致舒縮血管因子的平衡失調(diào)是導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓形成的重要因素。最新研究［12］通過(guò)犬APE模型探討APE急性期Apelin對(duì)肺循環(huán)及體循環(huán)的影響，結(jié)果顯示，在APE早期數(shù)小時(shí)內(nèi)肺組織勻漿中Apelin mRNA的表達(dá)上升，在24h后開(kāi)始下降，在APE發(fā)生24h內(nèi)肺動(dòng)脈Apelin的表達(dá)無(wú)明顯變化，而在APE發(fā)生1h內(nèi)支氣管內(nèi)膜Apelin的表達(dá)明顯升高，在24h后開(kāi)始下降。提示在正常麻醉犬，給予外源性Apelin可顯著降低平均動(dòng)脈壓（mean arterial pressure，MAP），但對(duì)平均肺動(dòng)脈壓（mean pulmonary arterial pressure，MPAP）無(wú)明顯影響，而對(duì)于合并APE犬，外源性 Apelin能顯著降低 MPAP，而對(duì)MAP無(wú)明顯影響?？梢?jiàn)Apelin對(duì)于與血管內(nèi)皮相關(guān)的血管舒縮張力的調(diào)整是復(fù)雜的，在不同病理生理狀態(tài)下，其作用結(jié)果不同。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)Apelin-APJ系統(tǒng)在APE的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用機(jī)制研究尚少，Apelin除了作為一種血管舒張因子外，還有其他多種生物學(xué)效應(yīng)，對(duì)于Apelin-APJ系統(tǒng)更深入的研究有望為防治PE所致肺動(dòng)脈高壓提供新的治療靶點(diǎn)。

3 ALI/ARDS

ALI/ARDS病理變化主要表現(xiàn)為肺水腫、肺出血瘀血、肺不張及肺血管內(nèi)微血栓的形成，ARDS病因眾多，發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，至今尚無(wú)突破性進(jìn)展。目前認(rèn)為，ALI/ARDS的發(fā)生發(fā)展與多種生物活性物質(zhì)的分泌和（或）活性異常有關(guān)?？s血管因子、舒血管因子及其信號(hào)系統(tǒng)在ALI/ARDS的發(fā)病過(guò)程中起著重要的作用。Apelin產(chǎn)生相對(duì)或絕對(duì)不足是ALI/ARDS發(fā)生發(fā)展的重要因素之一，外源性給予Apelin對(duì)ALI/ARDS大鼠有明顯的保護(hù)作用［13］，迄今為止，國(guó)外尚無(wú)相關(guān)研究報(bào)道。

ALI/ARDS的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主要與內(nèi)皮細(xì)胞和肺上皮細(xì)胞的損傷、氧化/抗氧化系統(tǒng)及凝血/抗凝血系統(tǒng)的失衡等有關(guān)。Apelin-APJ系統(tǒng)具有內(nèi)皮保護(hù)、減輕脂抗氧化損傷、抑制中性粒細(xì)胞聚集和激活、抗炎、調(diào)節(jié)免疫等功能。Apelin-APJ系統(tǒng)參與ALI/ARDS的發(fā)病機(jī)制可能是多環(huán)節(jié)共同參與的復(fù)雜過(guò)程，具體機(jī)制有待今后進(jìn)一步研究。Apelin-APJ系統(tǒng)有望成為防治ALI/ARDS的新靶點(diǎn)。

4 非小細(xì)胞肺癌

腫瘤是由于各種致瘤因素刺激，細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)控發(fā)生嚴(yán)重紊亂所致。腫瘤形成與生長(zhǎng)因子、生長(zhǎng)因子受體，信號(hào)傳導(dǎo)蛋白和轉(zhuǎn)錄因子這些調(diào)節(jié)因子的基因發(fā)生異常密切相關(guān)。

Apelin促發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，抑制其凋亡，參與正常胚胎血管發(fā)育，促進(jìn)有絲分裂［14］。Apelin具有促進(jìn)細(xì)胞增殖遷移及血管新生的作用。Sorli等［15］發(fā)現(xiàn)Apelin可促進(jìn)恒河猴離體視網(wǎng)膜的脈絡(luò)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和毛細(xì)血管樣管道的形成。

Apelin被看作是一種內(nèi)皮細(xì)胞的促有絲分裂原肽，被視為一種新的血管形成因子，介導(dǎo)血管再生，參與腫瘤生長(zhǎng)。Kalin等［16］研究發(fā)現(xiàn)Apelin在腫瘤血管發(fā)生過(guò)程中是上調(diào)的，是胚胎期血管發(fā)生的必要條件，同時(shí)Apelin在惡性膠質(zhì)瘤的微血管增殖中高度上調(diào)。在成骨細(xì)胞和胃上皮細(xì)胞的增殖過(guò)程中，Apelin表達(dá)上調(diào)。Apelin可能通過(guò)影響腫瘤血管新生參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展［17］。

目前，對(duì)于Apelin促進(jìn)血管新生的機(jī)制尚有待進(jìn)一步研究?，F(xiàn)有研究［18-19］表明，Apelin在體內(nèi)刺激蛙胚胎內(nèi)皮細(xì)胞分裂、微小血管新生，體外刺激大鼠視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞、臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞分裂增殖，抑制小鼠腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。Sorli等［15］發(fā)現(xiàn)，Apelin誘導(dǎo)出現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞氮氧化物合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）磷酸化增加，促進(jìn)NO釋放，而NO可抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分裂、增殖和移行及血管形成。Ishida等［20］通過(guò)基因敲除技術(shù)研究認(rèn)為Apelin-APJ系統(tǒng)是拮抗AngⅡ血管收縮效應(yīng)的一種穩(wěn)態(tài)平衡機(jī)制，同時(shí)Apelin誘導(dǎo)eNOS磷酸化增加，促進(jìn)NO釋放。而NO能夠使得內(nèi)皮細(xì)胞分裂、增殖和移行，促發(fā)血管形成并抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。吳德華等［21］研究發(fā)現(xiàn)在SD大鼠肺血管內(nèi)皮細(xì)胞Apelin與NO、PGI2、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等血管活性因子對(duì)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞具有促進(jìn)增殖和抗凋亡的作用。目前推測(cè)，可能是由于腫瘤組織局部代謝旺盛，呈現(xiàn)局部缺氧狀態(tài)，導(dǎo)致缺氧誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子生成增加，進(jìn)一步使血管新生因子增加，從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。

實(shí)驗(yàn)［14］表明，Apelin表達(dá)高的肺癌組織中微血管數(shù)目明顯高于Apelin表達(dá)低的肺癌組織。由此推測(cè)，血管增殖可能是人類非小細(xì)胞肺癌進(jìn)展的重要原因。研究［22］證實(shí)，Apelin基因表達(dá)水平在肺癌組織中上調(diào)。Berta等［23］研究了非小細(xì)胞肺癌組織標(biāo)本中Apelin mRNA及Apelin蛋白的表達(dá)均明顯升高。提示Apelin可能與非小細(xì)胞肺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。Eyries等［24］發(fā)現(xiàn)小鼠在低氧環(huán)境中血管平滑肌細(xì)胞Apelin的表達(dá)增加，同時(shí)肺組織的Apelin表達(dá)也增加。提示缺氧誘導(dǎo)Apelin表達(dá)，引起血管新生，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，可能是參與肺癌發(fā)生發(fā)展的重要因素。在此研究基礎(chǔ)之上，研究［25］發(fā)現(xiàn)Apelin-13濃度依賴性促進(jìn)大鼠平滑肌細(xì)胞增殖，提示Apelin可能是一種促有絲分裂多肽，促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖，抑制細(xì)胞凋亡。由此推測(cè)Apelin-APJ系統(tǒng)通過(guò)促進(jìn)肺癌細(xì)胞增殖參與肺癌的發(fā)生發(fā)展，同時(shí)提出Apelin-APJ系統(tǒng)參與肺癌發(fā)生發(fā)展的科學(xué)假說(shuō)，認(rèn)為由于肺癌組織的缺氧等原因引起Apelin表達(dá)增加，Apelin促進(jìn)肺癌細(xì)胞的增殖，從而促進(jìn)肺癌的發(fā)生發(fā)展。以上研究為肺癌的發(fā)生機(jī)制提出了新的理念和思路，為今后肺癌機(jī)制的更深入探討奠定了基礎(chǔ)，同時(shí)為今后肺癌的治療提供新的靶點(diǎn)。當(dāng)然對(duì)于Apelin與肺癌的發(fā)生發(fā)展的關(guān)系尚有待更深入的研究。由于肺癌具有病死率極高和預(yù)后極差等特點(diǎn)，人類亟待對(duì)肺癌進(jìn)行更加深入的研究，以期為肺癌尋求新的治療靶點(diǎn)。為肺癌的防治及改善其預(yù)后作出貢獻(xiàn)。

Apelin-APJ系統(tǒng)在呼吸系統(tǒng)發(fā)揮著重要作用，Apelin-APJ系統(tǒng)與肺動(dòng)脈高壓、PE、ARDS、肺癌等呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展均有著密切關(guān)系，尤其在COPD及肺源性心臟病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中有著重要的作用。Apelin-APJ系統(tǒng)的相關(guān)藥物由于蛋白質(zhì)組學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)的發(fā)展得到了進(jìn)一步研發(fā)，故對(duì)Apelin-APJ系統(tǒng)的深入研究使得我們對(duì)上述呼吸系統(tǒng)疾病有更深層次的認(rèn)識(shí)，對(duì)其治療提供新的治療靶點(diǎn)，因此有著重要的價(jià)值及意義。

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（本文編輯：趙麗潔）

R563

A

1007-3205（2012）09-1110-04

2012-02-13；

2012-05-14

張萍（1978-），女，河北唐山人，河北省邢臺(tái)市人民醫(yī)院主治醫(yī)生，醫(yī)學(xué)碩士，從事呼吸內(nèi)科疾病診治研究。

10.3969/j.issn.1007-3205.2012.09.049