乙?；笮鈮A與神經(jīng)系統(tǒng)疾病

王濤 王獻(xiàn)明 趙繼廣 周潔 葉紅芳 李輝霞 于彥忠 李紹建 李存娟 謝晶 高俊霞 蓋冰冰

肉堿(carnitine)又稱肉毒堿、卡尼汀、維生素 BT，化學(xué)名為3-羥基-4-三甲基銨丁酸，是一種廣泛存在于機(jī)體組織中的小分子、水溶性的氨基酸衍生物，在體內(nèi)具有重要的生理作用。肉堿有左旋和右旋兩種構(gòu)象，體內(nèi)具有生物活性的是左旋肉堿(L-carnitine)［1］，而且自然界只有左旋肉堿，右旋肉堿完全無(wú)活性而且還可能抑制左旋肉堿的利用。由于右旋肉堿的負(fù)效應(yīng)，美國(guó)FDA在1983年就禁止出售右旋肉堿和右旋、左旋肉堿混合體［2］。左旋肉堿臨床上主要用于心血管、泌尿、神經(jīng)與男性生殖系統(tǒng)疾病的治療［3－5］。乙?；笮鈮A由肉毒堿乙酰轉(zhuǎn)移酶催化生成，可作為乙酰膽堿和L-谷氨酸的來(lái)源，促進(jìn)細(xì)胞能量合成。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道左旋肉堿或乙?；笮鈮A具有顯著的神經(jīng)保護(hù)作用，可用于缺血性腦損傷和神經(jīng)退行性疾病的治療，但其確切機(jī)制尚不清楚。本文主要綜述了乙?；笮鈮A與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究進(jìn)展。

1 乙酰化左旋肉堿的來(lái)源與代謝

對(duì)哺乳動(dòng)物來(lái)講，左旋肉堿在機(jī)體可少量合成，主要靠飲食攝入滿足機(jī)體需求。1980年，Rebouche CJ和Engel AG首先證實(shí)了人體能合成肉堿，并闡明體內(nèi)合成的機(jī)理和過(guò)程分為5個(gè)步驟和6個(gè)必需因子，即賴氨酸、蛋氨酸、煙酸、維生素C、維生素B6和鐵等，其中以賴氨酸為主［6］。任何一種物質(zhì)的缺乏均可影響肉堿的體內(nèi)合成。體內(nèi)主要合成左旋肉堿的部位是肝、腦、腎、睪丸等器官，人體內(nèi)左旋肉堿總量還受飲食、肌肉含量、年齡以及性別等影響。

乙?；笮鈮A由肉毒堿乙酰轉(zhuǎn)移酶催化生成。臨床上乙?；笮鈮A主要通過(guò)口服或靜脈途徑給藥，通過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散途徑在空腸吸收。轉(zhuǎn)運(yùn)至組織細(xì)胞水平主要通過(guò)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，通過(guò)肉毒堿乙酰轉(zhuǎn)移酶的作用與左旋肉堿在體內(nèi)達(dá)到平衡。乙?；笮鈮A容易通過(guò)血腦屏障，左旋肉堿及其酯化物在體內(nèi)基本不被代謝，通過(guò)腎小管重吸收后最終通過(guò)尿液排泄。

2 乙酰化左旋肉堿的神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制

乙?；笮鈮A確切的作用機(jī)制尚不完全清楚，其具有促進(jìn)脂肪酸在線粒體的β-氧化、轉(zhuǎn)運(yùn)能量、抗氧化等多種重要生理功能。概括起來(lái)，乙酰化左旋肉堿的神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制主要有以下幾方面。

2.1 刺激腦有氧能量代謝 乙?；笮鈮A在細(xì)胞β氧化中起重要作用。由于腦幾乎完全依賴于糖的氧化供能，因此乙酰化左旋肉堿主要影響腦的能量代謝。左旋肉堿介導(dǎo)胞液中的長(zhǎng)鏈脂肪酸進(jìn)入線粒體參與β-氧化［7］。脂肪酸的活化形式-長(zhǎng)鏈脂酰CoA不能直接穿過(guò)線粒體內(nèi)膜，需要與左旋肉堿被位于線粒體內(nèi)膜外側(cè)的肉堿軟脂酰轉(zhuǎn)移酶1(carnitine palmitoyltransferase 1，CPT1)催化，轉(zhuǎn)化為脂酰肉堿，脂酰肉堿在肉堿-脂酰肉堿轉(zhuǎn)位酶的幫助下穿透線粒體內(nèi)膜，進(jìn)入線粒體基質(zhì)中。位于線粒體內(nèi)膜內(nèi)側(cè)的肉堿軟脂酰轉(zhuǎn)移酶2(CPT2)催化進(jìn)入線粒體基質(zhì)的脂酰肉堿重新生成脂酰CoA和肉堿［8］，左旋肉堿在轉(zhuǎn)位酶的幫助下穿出線粒體內(nèi)膜回到胞液中。通過(guò)這一代謝轉(zhuǎn)化過(guò)程，脂酰CoA由胞液轉(zhuǎn)移至了線粒體內(nèi)，進(jìn)行β氧化，參與機(jī)體供能。CPT1和CPT2催化的反應(yīng)都是可逆的，這樣通過(guò)左旋肉堿的逆轉(zhuǎn)運(yùn)途徑就可使脂酰基團(tuán)轉(zhuǎn)出線粒體。乙?；笮鈮A可能通過(guò)減少線粒體內(nèi)脂肪酰輔酶A的積聚，改善線粒體能量代謝功能來(lái)實(shí)現(xiàn)其神經(jīng)保護(hù)作用［9］。乙?；笮鈮A在腦內(nèi)代謝，可作為外源性乙酰CoA的來(lái)源，由此促進(jìn)腦有氧能量代謝，抑制無(wú)氧糖酵解和乳酸酸中毒。

2.2 減輕細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷 乙?；笮鈮A可能通過(guò)將過(guò)量的乳酸轉(zhuǎn)移出細(xì)胞，減輕組織乳酸性酸中毒間接發(fā)揮抗氧化應(yīng)激作用，而酸中毒時(shí)活性氧自由基容易產(chǎn)生。同時(shí)乙酰化左旋肉堿的代謝能引起線粒體和胞漿氧化還原狀態(tài)的改變，增加活性氧自由基的解毒功能，保持巰基蛋白正常的氧化還原狀態(tài)。乙?；笮鈮A也可能通過(guò)誘導(dǎo)一個(gè)或多個(gè)抗氧化基因的表達(dá)而發(fā)揮間接抗氧化作用［10］。肉堿還是一種抗氧化劑，可促進(jìn)細(xì)胞膜磷脂的更新和修復(fù)，發(fā)揮膜穩(wěn)定和細(xì)胞保護(hù)作用。

2.3 減輕細(xì)胞興奮毒性作用 乙?；笮鈮A對(duì)興奮毒性細(xì)胞死亡的保護(hù)作用可能是源于其對(duì)谷氨酸受體的直接阻斷作用，激活γ-氨基丁酸受體引起神經(jīng)元超極化，由此對(duì)N-甲基-D-天門冬氨酸受體的激動(dòng)具有抑制作用，以及對(duì)一些繼發(fā)事件的抑制。這些繼發(fā)事件包括對(duì)線粒體通透性轉(zhuǎn)換的激活，引起線粒體細(xì)胞色素C的釋放以及刺激線粒體活性氧自由基的產(chǎn)生。同時(shí)通過(guò)對(duì)氧化應(yīng)激引起的細(xì)胞膜瞬時(shí)受體電位的影響而對(duì)神經(jīng)元Ca2+超載有抑制作用。

2.4 其他 目前還有研究顯示乙?；笮鈮A抗腦缺血的作用可能與乙?；笮鈮A的膽堿能神經(jīng)傳遞和增強(qiáng)線粒體的神經(jīng)元代謝有關(guān)。研究表明乙?；笮鈮A具有顯著的神經(jīng)保護(hù)作用，此作用與膽堿攝取途徑有關(guān)，并通過(guò)膽堿M2受體發(fā)揮作用［11］。

3 乙?；笮鈮A在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用

3.1 缺血性腦血管疾病 缺血后神經(jīng)元死亡與線粒體代謝密切相關(guān)。由于缺氧時(shí)線粒體的能量代謝由有氧代謝轉(zhuǎn)為無(wú)氧代謝，所需能量幾乎全部來(lái)自葡萄糖的無(wú)氧酵解。ATP供應(yīng)不足導(dǎo)致Na+-K+-ATP酶受抑制，繼發(fā)細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載。乙?；笮鈮A的神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)在缺血后腦損傷的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型上得到了廣泛研究。結(jié)果表明乙?；笮鈮A能夠改善神經(jīng)癥狀［12］，減輕自由基介導(dǎo)的蛋白質(zhì)氧化［13］，恢復(fù)腦能量代謝物的正常水平［14］，降低缺血再灌注后早期的乳酸堆積［15］。左旋肉堿對(duì)新生大鼠缺氧性腦損傷有保護(hù)作用，其能抑制缺血后腦損傷引起的乙酰CoA/游離 CoA比例升高，同時(shí)也能抑制谷氨酸、甘氨酸、超氧化物的增加，以及降低心磷脂［16］。左旋肉堿對(duì)谷氨酸及其受體激動(dòng)劑，海人酸引起的神經(jīng)毒性有保護(hù)作用，推測(cè)這種保護(hù)作用可能與其抗氧化作用有關(guān)，因?yàn)樵诖松窠?jīng)毒性中一個(gè)共同結(jié)果是自由基的產(chǎn)生［17］。在人類，靜脈給予1.5 g乙?；笮鈮A能使腦缺血患者局部腦血流增加，補(bǔ)充乙酰化左旋肉堿可以明顯促進(jìn)腦缺血患者的恢復(fù)［18］。

盡管以往研究顯示腦缺血患者在復(fù)蘇后立即給予乙酰化左旋肉堿安全有效，可發(fā)揮重要的神經(jīng)保護(hù)作用，一項(xiàng)用狗作為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷慕Y(jié)果顯示如果在恢復(fù)正常體循環(huán)后過(guò)久再給予乙?；笮鈮A，則其就不能很好發(fā)揮臨床可以檢測(cè)得到的神經(jīng)保護(hù)作用［19］。因此為了最大程度發(fā)揮乙?；笮鈮A的神經(jīng)保護(hù)作用，Rosenthal等［19］建議在腦缺血后復(fù)蘇期應(yīng)盡早給予乙酰化左旋肉堿，至少在再灌注30 min以內(nèi)才能充分發(fā)揮其有效作用。

3.2 阿爾茨海默病 乙?；笮鈮A可以發(fā)揮擬乙酰膽堿樣作用，在腦神經(jīng)發(fā)育過(guò)程中可能起關(guān)鍵作用。實(shí)驗(yàn)研究已證實(shí)神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor，NGF)是一種選擇性膽堿能神經(jīng)元營(yíng)養(yǎng)因子，對(duì)腦老化有很好的保護(hù)作用。左旋乙酰肉堿作為NGF腦內(nèi)促生劑，能改善老年大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力［20］。

阿爾茨海默病是病因未明的原發(fā)性退行性腦變性疾病。多起病于老年前期或老年期，潛隱起病，緩慢進(jìn)展，以智能損害為主。既往研究表明乙?；笮鈮A對(duì)阿爾茨海默病癡呆的認(rèn)知能力改善有明顯效果。這些研究通常應(yīng)用乙?；笮鈮A的療程為3～6個(gè)月，劑量為每天1～3 g。盡管各家報(bào)道結(jié)果存在一些差異，但一般來(lái)說(shuō)，患者在指定的學(xué)習(xí)任務(wù)，注意力時(shí)間，辨別能力以及個(gè)人認(rèn)知能力方面有明顯提高［21－23］。每日應(yīng)用乙酰化左旋肉堿2 g，研究結(jié)果表明病人反應(yīng)時(shí)間的退化能力降低，與短期記憶有關(guān)的能力增強(qiáng)［22］。有關(guān)乙?；笮鈮A的長(zhǎng)期治療效果報(bào)導(dǎo)不多。Spagnoli等［24］研究表明每天給予臨床診斷阿爾茨海默病的患者乙酰化左旋肉堿1～2 g，連續(xù)應(yīng)用1年后發(fā)現(xiàn)，用藥組患者行為退化能力降低，而長(zhǎng)期的記憶技能明顯增強(qiáng)。

3.3 抑郁癥 研究顯示抑郁癥患者皮質(zhì)醇分泌的晝夜節(jié)律發(fā)生了改變，抑郁癥患者的總皮質(zhì)醇分泌量增加，這可能是由于下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)活性增強(qiáng)的結(jié)果。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明乙?；笮鈮A對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)活性有抑制作用，導(dǎo)致皮質(zhì)醇水平下降，對(duì)抑郁癥的癥狀改善有治療作用。對(duì)于一項(xiàng)24例抑郁癥的患者進(jìn)行2個(gè)月的觀察研究發(fā)現(xiàn)，乙酰化左旋肉堿明顯有效，尤其對(duì)于嚴(yán)重抑郁癥患者的效果更加明顯［25］。

3.4 糖尿病神經(jīng)病變及其他 約1/3的糖尿病病人患有周圍神經(jīng)病變［26］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明肉堿代謝及幾種代謝和功能異常與糖尿病神經(jīng)病變有關(guān)［27］，Scarpini等［28］研究發(fā)現(xiàn)在糖尿病患者神經(jīng)中的游離型肉堿和乙酰肉堿均有降低，提示糖尿病神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥可能與肉堿的不足有關(guān)?；加刑悄虿∩窠?jīng)病變的患者應(yīng)用乙?；笮鈮A治療后在減輕癥狀，尤其是疼痛方面很有療效，同時(shí)患者的神經(jīng)纖維再生和感覺異常癥狀也得到明顯改善［29］。

另一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病-慢性疲勞綜合癥主要表現(xiàn)為6個(gè)月以上的疲倦、肌痛、運(yùn)動(dòng)耐受性降低等，確切病因未明，患者體內(nèi)的肉堿水平降低，而補(bǔ)充肉堿可以有效緩解癥狀［30］。

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