閆麗娟 王昭

患兒，男，3歲，主因“發(fā)熱1月余，全血細(xì)胞減少20 d”于2011年3月8日入院。患者入院前1個(gè)月無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39℃，就診于社區(qū)醫(yī)院給以抗炎、退熱等對(duì)癥治療后效果不佳，遂轉(zhuǎn)于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查血常規(guī)提示三系減低，肝功能異常，LDH 2446 U/L，纖維蛋白原:1.12 g/L，三酰甘油1.29mmol/L，鐵蛋白:22500 μg/L。腹部超聲提示肝脾腫大。胸部CT:雙下肺感染性病變;雙側(cè)胸腔積液。骨穿:可見吞噬性組織細(xì)胞，建議除外淋巴瘤骨髓浸潤(rùn)、惡性組織細(xì)胞病。白血病融合基因:均陰性。骨髓免疫表型:T細(xì)胞中可見一群表性異常細(xì)胞，約占有核細(xì)胞的11.42%。外院診斷為:“肺部感染噬血細(xì)胞綜合征淋巴瘤待除外”，先后給予抗感染、臟器保護(hù)，并給予丙球、輸血、升白及退熱等對(duì)癥支持治療，并給予VP16+地塞米松控制噬血癥狀，治療過程中體溫控制尚可?；颊呷朐呵? d，再次出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱，體溫最高40℃，伴畏寒、寒戰(zhàn)，調(diào)整抗生素并加用退熱藥物效果不佳，為進(jìn)一步診治收入我科?；颊呷朐汉髲?fù)查血常規(guī) WBC 1.18×109/L，HBG 63 g/L，PLT 51×109/L，血清鐵蛋白 7445 ng/ml，纖維蛋白原2.88 g/L，生 化 系 列:ALT 137 U/L，AST 124 U/L，TBIL 17.27 μmol/L，DBIL 8.71 μmol/L，IBIL 8.56 μmol/L，LDH 1264 U/L。NK 細(xì)胞活性 10.4%。NAP:積分 175.0，陽(yáng)性率70%，sCD25＞15000 pg/ml。HPS相關(guān)基因篩查未見異常。皰疹病毒篩查:EBV-DNA及CMV-DNA均陽(yáng)性。病毒定量篩查:CMV-DNA 0，EBV-DNA 3.0 ×106拷貝/ml。PET-CT 示:脾臟增大并代謝活性彌漫性明顯增高，縱隔、前心膈角及右側(cè)內(nèi)乳區(qū)、腹腔及腹膜后多發(fā)高代謝淋巴結(jié)，綜合考慮淋巴瘤可能性大。腹部B超:肝脾大。胸部CT:雙肺支氣管束模糊，雙肺野透過度減低，吸氣不足。骨髓細(xì)胞學(xué):粒系增生明顯活躍，桿分階段比例減低，其他階段比例不同程度增高;紅系增生不良;淋巴細(xì)胞占19.5%，部分淋巴細(xì)胞有異淋樣改變。骨髓分類中未見典型噬血細(xì)胞。免疫分型:淋巴細(xì)胞未見明顯異?？寺　魏思?xì)胞比例高，似存在粒細(xì)胞和單核細(xì)胞活化，可能與感染或噬血細(xì)胞綜合征有關(guān)。根據(jù)HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷為:噬血細(xì)胞綜合征 淋巴瘤?于入院后予ECOP(VP1630 mg d1～3，環(huán)磷酰胺450 mg d1，長(zhǎng)春新堿0.9 mg d1，甲強(qiáng)龍40 mg d1～5并逐漸減量)方案控制噬血細(xì)胞綜合征引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴，并先后給予阿昔洛韋、美平、穩(wěn)可信、舒普深、泰能、丁胺卡那及伊曲康唑抗感染治療及輸注紅細(xì)胞、瑞白升白及必要時(shí)利尿消腫等對(duì)癥支持治療，患者于入院后第13天，復(fù)查噬血細(xì)胞綜合征相關(guān)指標(biāo):鐵蛋白降至 3840 ng/ml，LDH 661 U/L，WBC 4.40 ×109/L，GR 0.76 × 109/L，HBG 69 g/L，PLT 96 × 109/L。ALT 120 U/L，AST 59 U/L，膽紅素處于正常范圍內(nèi)，體溫持續(xù)正常，提示噬血得到初步控制?；颊哂谌朐汉蟮?7天再次出現(xiàn)持續(xù)高熱，肝脾仍持續(xù)腫大，三系進(jìn)行性減低，復(fù)查鐵蛋白10337 ng/ml，LDH 1344 U/L，ALT 159 U/L，AST 184 U/L，TBIL 18.83 μmol/L，DBIL 11.32 μmol/L，考慮不除外淋巴瘤進(jìn)展導(dǎo)致噬血細(xì)胞綜合征復(fù)燃，骨髓活檢提示NK/T細(xì)胞淋巴瘤累計(jì)骨髓，免疫組化結(jié)果:CD20個(gè)別細(xì)胞(+)，CD3、CD56及TIA-1均見散在較多細(xì)胞(+)，粒酶B顯示少量細(xì)胞(+)，CD235部分細(xì)胞(+)，CD163部分細(xì)胞(+)，MPO部分細(xì)胞(+)，CD61散在細(xì)胞(+);原位雜交:EBER散在較多細(xì)胞(+)。家屬放棄進(jìn)一步治療，自動(dòng)出院。

討論 噬血細(xì)胞綜合征(hemophagocytic syndrome HPS)是由淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞非惡性增生分泌大量炎性因子引起的嚴(yán)重甚至致命的炎癥狀態(tài)［1］，是一組臨床上少見但病情兇險(xiǎn)、病死率很高的臨床綜合征，根據(jù)病因不同，噬血細(xì)胞綜合征可分為原發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征和繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征，原發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征發(fā)病年齡較小，多伴有常染色體或性染色體遺傳。獲得性噬血細(xì)胞綜合征多見于成人，常繼發(fā)于感染、惡性腫瘤(以惡性淋巴瘤居多)、風(fēng)濕免疫性疾病、器官移植術(shù)后等。

該患者3歲，雖年齡較小，但沒有明確的家族遺傳病史，HPS相關(guān)基因篩查未見異常，故可排除原發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征。結(jié)合PET/CT、骨穿+活檢結(jié)果提示該患者淋巴瘤診斷明確，結(jié)合患者臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，依據(jù)HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］，該患者可明確診斷為淋巴瘤相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征。有文獻(xiàn)報(bào)道［3］很多淋巴瘤相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征都合并有EB病毒感染，其中以NK/T細(xì)胞淋巴瘤多見，EB病毒在淋巴瘤相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征的病情進(jìn)展中起到重要作用。該患者骨髓病理提示為 NK/T細(xì)胞淋巴瘤，EBV-DNA 3.0×106拷貝/ml，符合文獻(xiàn)報(bào)道。

治療獲得性噬血細(xì)胞綜合征，首先應(yīng)積極控制高細(xì)胞因子血癥這一危及生命的病理狀態(tài)，消除其對(duì)T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的持續(xù)活化，降低炎癥風(fēng)暴對(duì)機(jī)體各個(gè)臟器的損害，同時(shí)應(yīng)積極尋找原發(fā)病，在有效控制高細(xì)胞因子血癥的同時(shí)立即開始針對(duì)原發(fā)病的治療［4］。多文獻(xiàn)報(bào)道早期采取大劑量激素治療HPS多取得明顯緩解。該患者采用ECOP方案治療，其中依托泊苷是細(xì)胞毒類藥物，可抑制單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，抑制病毒復(fù)制，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，是治療的關(guān)鍵藥物。該患者在入院第13天各項(xiàng)指標(biāo)提示噬血細(xì)胞綜合征得到有效控制。但患者在短期有效控制HPS后出現(xiàn)病情急性進(jìn)展，提示在高細(xì)胞因子血癥控制的同時(shí)，應(yīng)立即開始針對(duì)原發(fā)病淋巴瘤及EB病毒感染的積極有效治療。若原發(fā)病得不到有效控制，HPS會(huì)迅速?gòu)?fù)燃，病情兇險(xiǎn)，預(yù)后極差。

1 Janka GE.Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis.Eur J Pediatr，2007，166:95-109.

2 Henter JI，Horne A，Arico M，et al.HLH-2004:Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis.Pediatr Blood Cancer，2007，48:124-131.

3 王曉琳，王昭.淋巴瘤相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征的診斷與治療進(jìn)展.白血病·淋巴瘤，2010，19:632-634.

4 Allen CE，Yu X，Kozinetz CA，et al.Highly elevated ferritin levels and the diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis.Pediatr Blood Cancer，2008，50:1227-1235.