郭飛虎，劉 婷，陳玉清，趙貴植，陳大明，杜 進(jìn),4,*

1.中國原子能科學(xué)研究院 同位素研究所，北京 102413；2.原子高科股份有限公司，北京 102413;3.環(huán)境保護(hù)部 核與輻射安全中心 政策法規(guī)研究所，北京 100082；4.中國同輻股份有限公司，北京 100045

生長抑素(somatostatin，SST)是一種含有14或28個(gè)氨基酸的天然多肽類激素，廣泛分布于人體中樞內(nèi)分泌系統(tǒng)和許多腦外組織，對垂體、胰腺和胃腸組織的各種分泌過程有抑制作用。生長抑素通過與存在于細(xì)胞組織上的特異受體結(jié)合發(fā)揮作用[1]。與正常細(xì)胞組織相比，腫瘤細(xì)胞組織上常有一些生長抑素受體(SSTR)的過表達(dá)，如在胃腸道胰腺瘤、垂體瘤、類癌瘤、小細(xì)胞肺癌等中SSTR都有高表達(dá)。天然生長抑素(SMS-14和SMS-28)對人體內(nèi)5種生長抑素受體亞型都具有高的親和力。早在1976年就有報(bào)道[2]將SMS用于體內(nèi)顯像研究，但是，由于其在人體內(nèi)的生物半衰期非常短(大約2～3 min)，限制了其在臨床上的應(yīng)用。

奧曲肽是一種人工合成的生長抑素類似物，含有8個(gè)氨基酸，其性質(zhì)與SST相似，但其結(jié)構(gòu)中引入了D-型氨基酸，增強(qiáng)了抗酶降解的能力，體內(nèi)作用時(shí)間可達(dá)2 h[2]。研究發(fā)現(xiàn)在奧曲肽的結(jié)構(gòu)中引入糖基，可優(yōu)化其體內(nèi)代謝動力學(xué)特性，降低小分子多肽的親脂性和肝膽代謝程度，增加腎臟排泄，用放射性核素標(biāo)記后用作顯像的效果更加理想。奧曲肽及其類似物與SSTR2、SSTR5亞型高親和性和高特異性的結(jié)合，為SSTR陽性腫瘤采用放射性同位素標(biāo)記奧曲肽作為腫瘤示蹤劑、進(jìn)行腫瘤定位與診斷，在分子水平上提供了可靠的依據(jù)[3-4]。

早在20世紀(jì)80年代晚期，人們已經(jīng)對生長抑素受體顯像進(jìn)行了深入研究[5]。在放射性核素標(biāo)記的奧曲肽中，111In-DTPA-OC(111In-DTPA-Octreotide)作為世界上第一個(gè)獲美國食品藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)的多肽類放射性藥物，已在臨床廣泛用于生長抑素受體陽性腫瘤的診斷[6]，l23I-Tyr3-OC已經(jīng)被用作臨床研究[7]，99Tcm-depreotide也已經(jīng)被批準(zhǔn)用于肺癌的評估[8]。與單電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(single-photon emission computed tomography，SPECT)相比，PET顯像有更好的優(yōu)越性，如更高的靈敏度和空間分辨率，能夠?qū)ι锓植己痛x過程進(jìn)行定量研究，所以正電子核素標(biāo)記的生長抑素類似物的研究也越來越多。如18F、64Cu和68Ga等正電子核素標(biāo)記的奧曲肽類似物已用于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤、甲狀腺癌、胃腸道腫瘤、胰腺癌、嗜鉻細(xì)胞瘤、小細(xì)胞肺癌等生長抑素陽性腫瘤的診斷和治療[9]。

1 18F標(biāo)記奧曲肽類似物

18F標(biāo)記的正電子藥物的制備通常采用的方法是18F和碳原子連接，這類反應(yīng)大多數(shù)情況下需要多步放化合成，中間體和最終產(chǎn)物都需要使用高效液相(HPLC)分離，以提高產(chǎn)品的比活度，制備工藝復(fù)雜、耗時(shí)長(1.5～3 h)，而18F半衰期僅為110 min，這為18F標(biāo)記多肽藥物的臨床使用帶來很多困難[10]。因此能夠快速高效合成18F標(biāo)記的多肽藥物，具有非常重要的意義。近年來有文獻(xiàn)報(bào)道了下列新型的標(biāo)記方法：①18F和有機(jī)硅化合物中硅原子上連接的H原子或羥基發(fā)生親核取代反應(yīng)[11]，或者和硅原子連接的19F發(fā)生同位素交換反應(yīng)[12-14]制備[18F]SiF標(biāo)記多肽，但此類化合物親脂性高，導(dǎo)致肝膽中的攝取高；② 用18F和連有多肽的芳香基三氟硼酸鹽通過同位素交換反應(yīng)制備正電子藥物，但是反應(yīng)時(shí)間較長，放化產(chǎn)率和比活度都比較低[12,15]，到目前為止沒有用作18F標(biāo)記奧曲肽類似物的研究報(bào)道；③18F和連有多肽的有機(jī)膦化合物通過取代反應(yīng)制備正電子藥物[16]，到目前為止也沒有用作奧曲肽類似物的研究報(bào)道；④18F-和Al3+結(jié)合形成Al18F復(fù)合物后，再和連接雙功能螯合劑的多肽螯合，方便快速高效的制備18F標(biāo)記的多肽類正電子藥物，藥物體內(nèi)穩(wěn)定性及代謝動力學(xué)參數(shù)都比較理想[10,17-18]。

1.1 4-[18F]F-Ben-OC和2-18F-Pr-OC

Hostetler等[19]報(bào)道了4-[18F]F-Ben-OC(4-[18F]氟苯甲酰-D-苯丙胺1-奧曲肽，4-[18F]fluorobenzoyl-D-Phe1-octreotide)的合成及體內(nèi)評價(jià)，結(jié)果表明其親脂性高，在嚙齒動物腫瘤中的攝取低、保留時(shí)間短，體內(nèi)代謝動力學(xué)過程不理想，沒有進(jìn)一步的研究報(bào)道。

用2-[18F]氟丙酸-4-硝基苯酯標(biāo)記多肽的方法早在20世紀(jì)90年代就有報(bào)道[20-21]。1994年Guhlke等[22]報(bào)道了2-18F-Pr-OC(2-[18F]fluoropropionyl-(D)phe1-octreotide)的合成：總合成時(shí)間為120～130 min，經(jīng)HPLC純化后比活度為38～42 PBq/mol，總放化產(chǎn)率為25%～30%，體內(nèi)外穩(wěn)定性好；大鼠腦皮層膜與生長抑素受體的結(jié)合實(shí)驗(yàn)結(jié)果為pKi=8.6±0.2；與通過從人工培養(yǎng)的腦垂體細(xì)胞釋放出的生長激素的抑制實(shí)驗(yàn)結(jié)果為pIC50=8.75，說明該生長抑素釋放抑制因子類似物的生物活性和生長抑素基本一致。Wester等[23]的研究表明：2-18F-Pr-OC在雄性荷外分泌胰島細(xì)胞瘤的Lewis鼠體內(nèi)血液清除很快，主要通過腎臟排泄；在2～60 min腸中的攝取連續(xù)增加。通過核磁共振成像(nuclear magnetic resinance imaging，NMRI)實(shí)驗(yàn)表明，藥物在肝臟中的攝取很快，10 min時(shí)達(dá)到最大，在腫瘤中吸收很快，注入藥物后1～2 min達(dá)到最大，約為(0.5±0.2)%ID/g，然后快速連續(xù)的清除。PET顯像結(jié)果顯示：藥物注入體內(nèi)1 min腫瘤輪廓清晰，3 min腫瘤中的攝取有輕微的增加，20 min在膀胱中的攝取最大，30 min在肝臟中的攝取達(dá)到最大?？傊?-18F-Pr-OC合成時(shí)間長，在腫瘤中的攝取低、保留時(shí)間短，肝臟中攝取高，體內(nèi)代謝動力學(xué)過程不理想，不適合臨床使用。

1.2 18F-FP-Gluc-TOCA

Wester等[24]2003年設(shè)計(jì)合成了18F標(biāo)記糖基化奧曲肽類似物18F-FP-Gluc-TOCA (Nα-(1-deoxy-D-fructosyl)-Nε-(2-[18F]fluoropropionyl)-Lys0-Tyr3-octreotate)，合成時(shí)間約為3 h，衰變校正后放化產(chǎn)率為(25±5)%。受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)表明，19F-FP-Gluc-TOCA對人源型SSTR1和SSTR3沒有親和性，對人源型SSTR4和SSTR5的親和性比較弱，對人源型SSTR2的親和性非常高，與人源型SSTR4、SSTR5和SSTR2的IC50值分別為(437±84)、(123±8.8)、(2.8±0.4)nmol/L。由于引入了糖基，18F-FP-Gluc-TOCA的親脂性降低，lgPOW=-1.70±0.02。在荷瘤小鼠體內(nèi)，探針能夠通過腎臟快速排泄，肝臟和腸中的吸收較弱，在腫瘤中的吸收很高(60 min，p.i.(post-injection)：(13.54±1.47)%ID/g)，60 min時(shí)腫瘤與血液、肝臟、腸、腎臟、肌肉的T/NT比依次為25、19、7、1.6、56，在荷胰腺瘤大鼠的體內(nèi)分布情況和上述小鼠基本相似。和示蹤劑一起注射500 μg TOC(Tyr3-octreotide)后，在腫瘤中的吸收減少64%(30 min，p.i.)和82%(60 min，p.i.)，這表明探針和SSTR是特異性結(jié)合。并且首次應(yīng)用18F標(biāo)記的生長抑素類似物18F-FP-Gluc-TOCA對肝臟轉(zhuǎn)移性良性腫瘤患者進(jìn)行了PET顯像，結(jié)果顯示藥物在體內(nèi)的代謝動力學(xué)過程非常好，能夠通過尿快速排泄，在肝臟、腎臟、脾臟中的吸收很低。多重的肝損傷(標(biāo)準(zhǔn)攝取值(SUV)為21.4～38.0)和腹部的一些吸收(SUV為10.0)清晰可見。而同一患者的111In-DTPA-OC顯像則很難確定肝轉(zhuǎn)移程度和進(jìn)行定量分析。

2006年Meisetschl?ger等[25]應(yīng)用18F-FP-Gluc-TOCA對25名不同類型癌癥患者進(jìn)行了研究。結(jié)果表明，18F-FP-Gluc-TOCA能夠在腫瘤中快速濃集，同時(shí)能夠在血液中快速地清除，符合雙指數(shù)模型，分布相半衰期T1/2(1)為(2.3±1.3)min，清除相半衰期T1/2(2)為(26.4±14.6)min。T/NT比在(16±9)min和(34±12)min時(shí)分別高達(dá)80%和90%，肺部腫瘤的SUV值為13.7±2.3，腹部腫瘤的SUV值為26.9±15.4，都相對較高。2 h脾臟中的吸收很高，SUV值為20.6±7.0，腸中沒有明顯吸收，29例肝部腫瘤的T/NT比為5.3±2.6(18F-FP-Gluc-TOCA)和4.6±3.3(111In-DTPA-OC)。顯像結(jié)果表明，18F-FP-Gluc-TOCA PET顯像可探測到更多的111In-DTPA-OC SPECT顯像探測不到的病灶?？傊?，和111In-DTPA-OC相比，18F-FP-Gluc-TOCA在代謝動力學(xué)和診斷顯像方面更有優(yōu)勢，并且111In-DTPA-OC需要在24 h甚至48 h顯像，對患者的劑量相對更大(111In-DTPA-OC：8 mSv/100 MBq；18F-FP-Gluc-TOCA：1.3 mSv/100 MBq)。雖然18F-FP-Gluc-TOCA是一種顯像效果良好的PET顯像劑，但合成時(shí)間長達(dá)3 h，這嚴(yán)重影響其臨床應(yīng)用。

1.3 18F-FBOA-Cel-s-TOCA等

Schottelius等[26]通過4-18F-氟苯甲醛和奧曲肽類似物以肟的形式結(jié)合，分別合成了幾種葡萄糖化和纖維二糖化的奧曲肽類似物。放化合成共兩步反應(yīng)，合成時(shí)間為50 min，放化產(chǎn)率可達(dá)65%～85%(與18F-FP-Gluc-TOCA的合成相比，大大縮短了反應(yīng)時(shí)間，提高了放化產(chǎn)率)，最終產(chǎn)品經(jīng)HPLC純化后放化純達(dá)98%。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，Gluc-s-Dpr(18F-FBOA)TOCA和Cel-s-Dpr(18F-FBOA)-TOCA在腫瘤中有很高的濃集。但是只有Cel-s-Dpr(18F-FBOA)TOCA和Gluc-s-Dpr-(18F-FP)TOCA (腫瘤:(15.1±1.5)%ID/g(1 h，p.i.))在非靶組織中的濃集較低，T/NT比高，如Cel-s-Dpr(18F-FBOA)TOCA在腫瘤/血液、肝臟、腸、腎臟和肌肉的T/NT比分別為42∶1、27∶1、15∶1、3∶1和208∶1(1 h，p.i.)。Cel-s-Dpr(18F-FBOA)TOCA PET顯像結(jié)果表明，腫瘤位置清晰可見，除此以外，在腎臟和膀胱中有明顯吸收?？傊?，Cel-s-Dpr(18F-FBOA)TOCA標(biāo)記快速、放化產(chǎn)率高、藥物體內(nèi)動力學(xué)特性優(yōu)良，被認(rèn)為是第一個(gè)適合臨床常規(guī)應(yīng)用的PET生長抑素顯像劑。但是其中間體和最終產(chǎn)品都需要用高效液相分離，合成相對繁瑣，并且4-18F-氟苯甲醛結(jié)構(gòu)的引入增加了分子的親脂性，需要連接一個(gè)二糖來改善藥物的水溶性，降低肝膽代謝程度。

1.4 18F-SiFA-TATE等

2006年Schirrmacher等[13]用連有19F的有機(jī)硅化合物通過同位素交換反應(yīng)制備了18F-SiFA-TATE。研究了18F/K222/K2CO3/CH3CN體系和18F/[18O]H2O體系兩種標(biāo)記方法，結(jié)果表明：18F/K222/K2CO3/CH3CN體系只需在常溫下反應(yīng)10～15 min，標(biāo)記率可達(dá)95%～97%，18F/[18O]H2O體系中95 ℃反應(yīng)30 min，標(biāo)記率為70%～90%。該方法只有一步反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間短(25 min)，放化產(chǎn)率高(55%～65%)，產(chǎn)品經(jīng)純化后放化純大于98%，但是比活度低(3～5 PBq/mol)，這將嚴(yán)重影響顯像質(zhì)量。

2007年Schirrmacher等[14]通過兩步反應(yīng)制備了18F-SiFA-TOCA，提高了比活度，反應(yīng)時(shí)間為40 min，兩步反應(yīng)的標(biāo)記率都相對較高，并且放化合成中間體不需使用高效液相分離。但是兩種方法制備的產(chǎn)品，均在體內(nèi)不穩(wěn)定，容易脫氟，導(dǎo)致骨中攝取高，這在很大程度上會影響其今后的應(yīng)用。

2010年W?ngler等[27]通過同位素交換的方法制備了SiFA-Asn(AcNH-(-Glc))-PEG-TOCA和SiFA-Asn(AcNH-(-Glc))-TOCA。合成時(shí)間為30 min，標(biāo)記率為(38±4)%，比活度為29～56 PBq/mol。SiFA-Asn(AcNH-(-Glc))-PEG-TOCA和SiFA-Asn(AcNH-(-Glc))-TOCA的親水性lgP分別為0.96和1.23，對人源型SSTR2的IC50值分別為(3.3±0.3)nmol/L和(4.4±0.2)nmol/L。生物分布實(shí)驗(yàn)表明：SiFA-Asn(AcNH-(-Glc))-PEG-TOCA在腫瘤中有一定的攝取((7.73±1.90)%ID/g，60 min,p.i.)，在肝臟、胃和胰腺中的攝取很高，分別為(16.11±3.80)、(16.46±2.14)、(11.99±2.89)%ID/g(60 min,p.i.)。SiFA-Asn(AcNH-(-Glc))-PEG-TOCA在荷AR42J瘤鼠體內(nèi)的PET顯像表明，可以顯示腫瘤的位置，但是在肝臟、胃等一些正常組織中的吸收很強(qiáng)，本底很高。

1.5 Al18F-NOTA-OC

最近McBride等[17-18]應(yīng)用兩步一鍋的方法通過Al18F復(fù)合物和1,4,7-三氮環(huán)壬烷-1,4,7-三乙酸(1,4,7-triazacyclononane-1,4,7-triacetic acid，NOTA)螯合制備了Al18F-NOTA多肽，并且對NOTA結(jié)構(gòu)做不同修飾后的標(biāo)記率進(jìn)行了比較。該方法新穎，標(biāo)記過程簡單，尤其是免去了通常采用的需要嚴(yán)格控制無水條件的親核取代反應(yīng)。穩(wěn)定性試驗(yàn)研究表明，Al18F-NOTA多肽在體內(nèi)外都非常穩(wěn)定，適合用作臨床研究。

2010年Laverman等[10]通過該方法制備了Al18F-NOTA-OC(Al18F-NOTA-octreotide)，總反應(yīng)時(shí)間為45 min，比活度為45 PBq/mol。Al18F-NOTA-OC的體內(nèi)外穩(wěn)定性都很好，通過和AR42J cells的細(xì)胞結(jié)合實(shí)驗(yàn)測得IC50=3.6 nmol/L。生物分布實(shí)驗(yàn)表明：藥物在腫瘤中的攝取很高((28.3±5.2)%ID/g，2 h，p.i.)；用未標(biāo)記的奧曲肽阻斷后在腫瘤中的攝取明顯降低((8.6±0.7)%ID/g，2 h，p.i.)，這表明藥物在腫瘤中的攝取和生長抑素受體有關(guān)；血液中的攝取僅為(0.10±0.07)%ID/g，瘤血比為300±90，骨中的攝取僅為(0.4±0.2)%ID/g，而游離的Al18F在骨中能夠快速高濃度攝取((36.9±5.0)%ID/g，2 h，p.i.)；腎臟中的攝取較高，在SSTR2有表達(dá)的正常組織，如腎上腺、胰腺和胃中有一定的特異性攝取。小動物PET/CT顯像結(jié)果顯示，腫瘤的輪廓清晰可見，在骨中的攝取很低，這進(jìn)一步說明Al18F-NOTA-OC體內(nèi)穩(wěn)定性好，不易脫氟或Al18F，同時(shí)腎臟和其它一些非靶組織中有一定的攝取。

2 68Ga標(biāo)記奧曲肽類似物

68Ga可以通過鍺[68Ge]-鎵[68Ga]發(fā)生器方便地獲取，半衰期為68 min，其衰變形式為89%發(fā)射正電子(Emax= 1.92 MeV)，11%為電子俘獲。68Ga標(biāo)記奧曲肽類似物采用的雙功能螯合劑通常有以下3種：去鐵胺(desferrioxamine B，DFO)、1,4,7,10-四氮環(huán)十二烷-1,4,7,10-四乙酸(1,4,7,10-tetraaza cyclododecane-N,N,N,N-tetraacetic acid，DOTA)和1，4，7-三氮環(huán)壬烷-1-(1-羧基丁酸)4，7-二乙酸(1-(1-carboxy-3-carbo-tert-butoxypropyl)-4,7-(carbo-tert-butoxymethyl)-1,4,7-triazacyclo nonane，NODAGA(tBu)3)。68Ga標(biāo)記的奧曲肽類似物中研究最為廣泛的是68Ga-DOTA-TOC[28-30]，并且已經(jīng)用作臨床研究，尤其是用作神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤的診斷。

2.1 68Ga-DFO-OC

68Ga-DFO-OC為第一個(gè)用正電子金屬核素標(biāo)記的生長抑素類似物。 它在正常鼠和荷胰島細(xì)胞瘤鼠體內(nèi)分布顯示藥物通過腎臟清除，腫瘤中的攝取和111In-DTPA-OC相似。68Ga-DFO-OC的PET研究表明其在腫瘤中能夠快速攝取[31]，但以后未見其臨床研究的報(bào)道。

2.2 68Ga-DOTA-TOC

Asti等[32]的研究結(jié)果表明：68Ga-DOTA-TOC標(biāo)記率為59.3%±2.8%(未衰變校正)；批生產(chǎn)能力為555～296 MBq，放化純和核純度分別大于98%和99.999 9%；能夠在血液和腎臟中快速清除；α半衰期和β半衰期分別為3.5 min和63 min。Decristoforo等[33]使用自動化合成儀高效快速方便的合成了68Ga-DOTA-TOC，在pH=3.5～4.0、95 ℃反應(yīng)5 min，再用反相cartridge柱純化，總的放化產(chǎn)率為60%(衰變校正后)，合成時(shí)間為10 min，該系統(tǒng)能夠制備供臨床使用的68Ga標(biāo)記的多肽。通過微波加熱反應(yīng)1 min標(biāo)記率可達(dá)99%[34]。

臨床研究表明：在神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤肺部及骨轉(zhuǎn)移的診斷中，68Ga-DOTA-TOC的效果明顯優(yōu)于111In標(biāo)記的奧曲肽，靶/非靶比和檢出率都高，腎臟中的攝取低[35-37]。FDG為臨床上使用最為廣泛的PET顯像劑，但是在神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤的診斷中，68Ga-DOTA-TOC比FDG更為有效[38]。Putzer等[39]將68Ga-DOTA-TOC和18F-DOPA在一例惡性嗜鉻細(xì)胞瘤患者的診斷中進(jìn)行了比較，68Ga-DOTA-TOC PET/CT顯像結(jié)果為陽性，在腰椎和縱隔淋巴結(jié)有明顯吸收，而18F-DOPA為陰性?？傊?，68Ga-DOTA-TOC PET顯像能為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床診斷和治療方案的確定提供有力的幫助。Win等[40]對惡性嗜鉻細(xì)胞瘤患者的研究中發(fā)現(xiàn)，和123I-MIBG相比，68Ga-DOTA-TATE的空間分辨率更高，能夠發(fā)現(xiàn)更多處的損傷，123I-MIBG沒有攝取的一些部位，68Ga-DOTA-TATE有明顯吸收。

2.3 68/67Ga-NODA-GA-TOC

Eisenwiener等[41]2002年將NODAGA(t-Bu)3和奧曲肽連接后，再用68/67Ga標(biāo)記，得到68/67Ga-NODA-GA-TOC，標(biāo)記率大于95%，經(jīng)C18柱純化后比活度大于15 PBq/mol。67Ga-NODA-GA-TOC與SSTR2的IC50=(1.7±0.2)nmol/L。67Ga-NODA-GA-TOC在荷AR42J瘤裸鼠體內(nèi)分布結(jié)果表明：藥物能夠在腎臟快速排泄，在氣管和AR42J瘤中有高的攝取。和67Ga-DOTA-TOC相比，67Ga-NODA-GA-TOC的腫瘤與血、肝、心臟的T/NT比更高，但目前還沒有其用作臨床的報(bào)道。

3 64Cu標(biāo)記的奧曲肽類似物

64Cu半衰期為12.7 h，β+，0.653 MeV(17.4%)；β-，0.579 MeV(39%)；EC(43.6%)。它被認(rèn)為是一個(gè)有潛力的PET顯像和治療的核素。可以在反應(yīng)堆中通過64Zn(n,p)64Cu反應(yīng)生產(chǎn)[42]，也可以用加速器通過64Ni(p,n)64Cu反應(yīng)生產(chǎn)[43]。64Cu標(biāo)記通常采用的雙功能螯合劑有以下3種：1,4,8,11-四氮雜環(huán)十四烷-N,N′,N″,N?-四乙酸(1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane-N,N′,N″,N?-tetraacetic acid，TETA)、4,11-雙羧甲基-1,4,8,11-四氮雜雙環(huán)(6.6.2)十六烷(4,11-bis(carboxymethyl)-1,4,8,11-tetraazabicyclo(6.6.2)hexadecane,CB-TE2A)和DOTA。目前已經(jīng)對很多64Cu標(biāo)記的生長抑素類似物進(jìn)行了廣泛的研究，其中64Cu-TETA-TOCA的靶向性最好，能夠在體內(nèi)快速清除[44-49]。

3.1 64Cu-TETA-OC和64Cu-TETA-TOCA

Anderson等[47]對64Cu-TETA-OC用作治療的毒性和劑量進(jìn)行了研究，結(jié)果表明64Cu-TETA-OC可用作人體腫瘤放射性治療。Anderson等[48]將64Cu-TETA-OC和111In-DTPA-OC進(jìn)行了比較研究，結(jié)果表明：在8例患者中6例患者都能通過64Cu-TETA-OC和111In-DTPA-OC顯示腫瘤損傷部位，1例肺部損傷的患者，111In-DTPA-OC SPECT顯像有中度的吸收，而64Cu-TETA-OC沒能顯示，在2例2種探針都顯示有損傷的患者中，64Cu-TETA-OC的攝取更為明顯。藥代動力學(xué)研究表明，64Cu-TETA-OC 在血液中能快速清除，59.2%±17.6%的藥物能夠通過尿排除，能有效降低病人承受的劑量。

Lewis等[49]對64Cu-TETA-TOCA和64Cu-TETA-TOC進(jìn)行了比較研究。和生長抑素受體陽性的CA20948組織隔膜的受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)表明，64Cu-TETA-TOCA的Kd=549 pmol/L。在兩種動物模型中，64Cu-TETA-TOCA在腫瘤中的攝取都很高，在荷CA20948 裸鼠腫瘤中的攝取為2.37%ID/g(1 h,p.i.)，在荷AR42J型SCID鼠腫瘤中的攝取為21.60%ID/g(1 h,p.i.)，而64Cu-TETA-TOC依次為1.09%ID/g和11.24%ID/g(1 h,p.i.)；在生長抑素有表達(dá)的正常組織中，64Cu-TETA-TOCA的攝取都比64Cu-TETA-TOC高；狒狒體內(nèi)的PET顯像表明，64Cu-TETA-TOCA在腦垂體和腎上腺中的攝取非常明顯，并且通過腎臟清除。

3.2 64Cu-CB-TE2A-TOCA

Hubin等[50]和Sun等[51]使用一種新型的四氮雜橋環(huán)類大環(huán)螯合劑CB-TE2A和64Cu螯合制備64Cu標(biāo)記藥物，進(jìn)一步研究表明64Cu-CB-TE2A在體內(nèi)比64Cu-TETA更為穩(wěn)定[52]。Sprague等[53]制備了64Cu標(biāo)記的奧曲肽類似物64Cu-CB-TE2A-TOCA，95 ℃條件下反應(yīng)2 h，放化產(chǎn)率經(jīng)衰變校正后達(dá)95%，比活度188.7 TBq/g，放化純大于95%。并且和64Cu-TETA-TOCA進(jìn)行了比較研究。與AR42J細(xì)胞的受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)表明，Cu-CB-TE2A-TOCA(Kd=1.7 nmol/L)和Cu-TETA-TOCA(Kd=0.7 nmol/L)的親和性基本相似。生物分布實(shí)驗(yàn)表明：64Cu-CB-TE2A-TOCA在血液和肝臟中的非特異性吸收更低，注藥4 h64Cu-TETA-TOCA在肝臟和血液中的攝取分別為Cu-CB-TE2A-TOCA的4.3倍和2.4倍，而64Cu-CB-TE2A-TOCA在腫瘤中的攝取是64Cu-TETA-TOCA的4.4倍。MicroPET顯像結(jié)果基本相似?？傊?4Cu-TETA-TOCA相比，64Cu-CB-TE2A-TOCA能夠在非靶組織快速清除，而在靶組織中有更高的攝取，是一個(gè)更適合用作PET顯像和靶向治療的放射性藥物。

3.3 64Cu-DOTA-TOC

Hanaoka等[54]用64Cu和DOTA-TOC在45 ℃反應(yīng)30 min制得64Cu-DOTA-TOC，標(biāo)記率大于95%。穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)表明：37 ℃下64Cu-DOTA-TOC在血清中孵育6 h，其放化純沒有明顯變化，但是在小鼠體內(nèi)其放化純和時(shí)間有關(guān)，1 h時(shí)通過HPLC分析其血液，放化純約為60%。生物分布實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：64Cu-DOTA-TOC在除腎臟以外的其它器官中的濃集都大于111In-DOTA-TOC，在腫瘤中有很高的濃集，6 h時(shí)瘤血比高達(dá)8.81±1.17，64Cu-DOTA-TOC在腫瘤中的濃集也大于64Cu-TETA-OC。荷U87MG瘤鼠的PET顯像表明，腫瘤的位置清晰可見，其顯像效果與18FDG和64Cu-TETA-OC相似。

4 86Y、111Inm、76Br標(biāo)記的奧曲肽類似物

4.1 86Y-DOTA-TOC

86Y在加速器上經(jīng)86Sr(p,n)86Y反應(yīng)生產(chǎn)，半衰期為14.7 h，β+分支比為33%(Emax=2.335 MeV)，66%為EC(Emax=1.603 MeV)。R?sch和F?ster等[55-56]制備了86Y-DOTA-TOC，并且和111In-DTPA-OC進(jìn)行了比較，研究結(jié)果表明：111In-DTPA-OC在轉(zhuǎn)移性良性腫瘤患者腫瘤部位的攝取偏低，而86Y-DOTA-TOC更能準(zhǔn)確顯示腫瘤部位。學(xué)者對86Y-DOTA-TOC的藥代動力學(xué)和劑量學(xué)也進(jìn)行了大量的研究[57-60]。

4.2 111Inm-DTPA-OC

111Inm可應(yīng)用回旋加速器經(jīng)110Cd(p,n)110Inm反應(yīng)生產(chǎn)，也可以通過110Sn/110Inm發(fā)生器方便獲取，半衰期為1.15 h，β+分支比為62%(Emax=1.01 MeV)，38%為EC(Emax=2.26 MeV)。Lubberink等[61]制備了111Inm-DTPA-OC，放化產(chǎn)率為63%～68%，并在1例有胸部轉(zhuǎn)移的小腸癌患者身上顯像和111Inm-DTPA-OC進(jìn)行了比較。結(jié)果表明，111Inm-DTPA-OC PET顯像和111Inm-DTPA-OC SPECT相比，其空間分辨率高約3倍，定量效果也更為優(yōu)良，更適合用作顯像。但是111Inm半衰期較短，其體內(nèi)代謝動力學(xué)研究僅限于2 h以內(nèi)。

4.3 4-[76Br]溴苯甲酰奧曲肽和5-[76Br]溴-3-吡啶甲?；鶌W曲肽

76Br可以應(yīng)用加速器通過76Se(p,n)76Br反應(yīng)生產(chǎn)，半衰期為16.2 h，β+分支比為54.7%(Emax=3.941 MeV)，45.3%為EC。Yngve等[62]運(yùn)用微波反應(yīng)器采用4-[76Br]溴苯甲酸琥珀酰亞胺酯(N-succinimidyl 4-[76Br]bromobenzoate，76BrNHS)和5-[76Br]溴-3-吡啶羧酸琥珀酰亞胺酯(N-succinimidyl 5-[76Br]bromo-3-pyridinecarboxylate)與octreotide偶聯(lián)的方法制備了4-[76Br]溴苯甲酰奧曲肽(4-[76Br]bromobenzoyl-OC)和5-[76Br]溴-3-吡啶甲?；鶌W曲肽(5-[76Br]bromo-3-pyridinecarboxy-OC)，放化產(chǎn)率為50%～55%。但是和生長抑素受體的結(jié)合實(shí)驗(yàn)結(jié)果很不理想，4-[76Br]bromobenzoyl-OC的親和性更低。

5 小 結(jié)

奧曲肽及其類似物與SSTR能夠高親和性和高特異性的結(jié)合，而SSTR在很多腫瘤細(xì)胞組織上有過表達(dá)。因此，應(yīng)用正電子核素標(biāo)記的奧曲肽及其類似物作為腫瘤示蹤劑，可對生長抑素受體陽性腫瘤進(jìn)行診斷與治療。由于金屬核素有易于標(biāo)記的優(yōu)點(diǎn)，所以對正電子金屬核素標(biāo)記的奧曲肽的研究最為廣泛，如86Y、64Cu和67/68Ga標(biāo)記的奧曲肽。18F是最常用的理想的PET顯像核素。但是18F標(biāo)記的奧曲肽類似物放化合成過程繁瑣、合成時(shí)間長、放化產(chǎn)率較低，這在很大程度上影響臨床使用。目前研究開發(fā)能夠快速、高效、方便的制備適合用做臨床常規(guī)使用的18F標(biāo)記的奧曲肽具有重要意義。

[1]Reichlin S.Somatostatin[J].N Engl J Med,1983,309: 1 495-1 563.

[2]Bardfeid P A,Chervu L R,Myrty D Rk.The Organ Distribution of131I-tyrosyl Somatostatin[J].Br J Radiol,1976,49: 381-382.

[3]Hofland L J,Lamberts S W,van Hagen P M,et al.Crucial Role for Somatostatin Receptor Subtype 2 in Determining the Uptake of [111In-DTPA-D-Phe1]octreotide in Somatostatin Receptor- Positive Organs[J].J Nucl Med,2003,44(8): 1 315-1 321.

[4]武鳳玉,左書耀.放射性核素標(biāo)記奧曲肽腫瘤受體顯像研究進(jìn)展[J].國外醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)分冊,2005,32(10)：760-763.

[5]Wester H J,Schottelius M,Scheidhauer K,et al.PET Imaging of Somatostatin Receptors: Design,Synthesis and Preclinical Evaluation of a Novel18F-Labelled,Carbohydrated Analogue of Octreotide[J].Eur J Nucl Med,2003,30: 117-122.

[6]Krenning E P,Bakker W H,Kooij P P M,et al.Somatostatin Receptor Scintigraphy With In-111-DTPA-D-Phe-1-Octreotide in Man: Metabolism,Dosimetry and Comparison With Iodine-123-Try-3-Octreotide[J].J Nucl Med,1992,33: 652-658.

[7]Krenning E P,Kwekkeboom D J,Bakker W H,et al.Somatostatin Receptor Scintigraphy With [111In]-DTPA-D-phe1and [125I-Tyr3]-Octreotide: The Rotterdam Experience With More Than 1000 Patients[J].Eur J Nucl Med,1993,20: 716-731.

[8]Wester H J,Schottelius M,Scheidhauer K,et al.PET Imaging of Somatostatin Receptors: Design,Synthesis and Preclinical Evaluation of a Novel18F-Labelled,Carbohydrated Analogue of Octreotide[J].Eur J Nucl Med Molec Imag,2003,30: 117-122.

[9]馬寄曉,葉大鑄.奧曲肽及其類似物用于腫瘤治療的進(jìn)展[J].國外醫(yī)學(xué)放射醫(yī)學(xué)核學(xué)分冊,2005,29(2):79-84.

[10]Laverman P,McBride W J,Sharkey R M,et al.A Novel Facile Method of Labeling Octreotide With18F-Fluorine[J].J Nucl Med,2010,51: 454-461.

[11]H?hne A,Mu Linjing,Honer M,et al.Synthesis,18F-Labeling,andinVitroandinVivoStudies of Bombesin Peptides Modified With Silicon-Based Building Blocks[J].Bioconj Chem,2008,19: 1 871-1 879.

[12]Ting R,Adam M J,Ruth T J,et al.Arylfluoroborates and Alkylfluorosilicates as Potential PET Imaging Agents: High-Yielding Aqueous Biomolecular18F-Labeling[J].J Am Chem Soc,2005,127: 13 094-13 095.

[13]Schirrmacher R,Bradtm?ller G,Schirrmacher E,et al.18F Labeling of Peptides by Means of an Organosilicon-Based Fluoride Acceptor[J].Angew Chem,Int Ed,2006,45: 6 047-6 050.

[14]Schirrmacher E,W?ngler B,Cypryk M,et al.Synthesis of p-(Di-Tert-Butyl [18F]fluorosilyl)Benzaldehyde ([18F]SiFA-A)With High Specific Activity by Isotopic Exchange: A Convenient Labeling Synthon for the18F-Labeling of N-Amino-Oxy Derivatized Peptides[J].Bioconjugate Chem,2007,18: 2 085-2 089.

[15]Ting R,Harwig C,Keller U auf dem,et al.Toward [18F]-Labeled Aryltrifluoroborate Radiotracers:InVivoPositron Emission Tomography Imaging of Stable Aryltrifluoroborate Clearance in Mice[J].J Am Chem Soc,2008,130: 12 045-12 055.

[16]Studenov A R,Adam M J,Wilson J S,et al.New Radiolabelling Chemistry: Synthesis of Phosphorus-[18F]Fluorine Compounds[J].J Labelled Compd Radiopharm,2005,48: 497-500.

[17]McBride W J,Sharkey R M,Karacay H.A Novel Method of18F Radiolabeling for PET[J].J Nucl Med,2009,50: 991-998.

[18]McBride W J,D’Souza C A,Sharkey R M,et al.Improved18F Labeling of Peptides With a Fluoride-Aluminum-Chelate Complex[J].Bioconjugate Chem,2010,21: 1 331-1 340.

[19]Hostetler E D,Edwards W B,Anderson C J,et al.Synthesis of 4-[18F]Fluorobenzoyl Octreotide and Biodistribution in Tumor-Bearing Lewis Rats[J].J Lab Compd Radiopharm,1999,42(Suppl 1): 720-722.

[20]Guhlke S,Coenen H H,Stklin G,et al.Fluoroacetic Acid and 2-[18F]Fluoroporpionic Acid Derivatives as Reactive Fluoroacylation Agents (Abstract)[J].J Label Compd Radiopharm,1993,32: 108-110.

[21]Guhlke S,Coenen H H,St?cklin G.Fluoroacylation Agents Based on Small n.c.a.[18F]Fluorocarboxylic Acid[J].Int J Appl Radiat Isot,1994,45(6): 715-727.

[22]Guhlke S,Wester H-J,Bruns,et al.(2-[18F]Fluoropropionyl-(D)phe1)-Octreotide,a Potential Radiopharmaceutical for Quantitative Somatostatin Receptor Imaging With PET: Synthesis,Radiolabeling,inVitroValidation and Biodistribution in Mice[J].Nucl Med Biol,1994,21(6): 819-825.

[23]Wester H J,Brockmnn J,R?sch F,et al.PET-Pharmacokinetics of18F-Octreotide: A Comparison With67Ga-DFO and86Y-DTPA-Octreotide[J].Nucl Med Biol,1997,24(4): 275-286.

[24]Wester H J,Schottelius M,Scheidhauer K,et al.PET Imaging of Somatostatin Receptors: Design,Synthesis and Preclinical Evaluation of a Novel18F-Labelled,Carbohydrated Analogue of Octreotide[J].European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging,2003,30: 117-122.

[25]Meisetschl?ger G,Poethko T,Stahl A,et al.Gluc-Lys ([18F]FP)-TOCA PET in Patients With SSTR-Positive Tumors: Biodistribution and Diagnostic Evaluation Compared With [111In]DTPA-Octreotide[J].J Nucl Med,2006,47: 566-573.

[26]Schottelius M,Poethko T,Herz M,et al.First18F-Labeled Tracer Suitable for Routine Clinical Imaging of sst Receptor-Expressing Tumors Using Positron Emission Tomography[J].Clin Cancer Res,2004,10: 3 593-3 606.

[27]W?ngler C,Waser B,Alke A,et al.One-Step18F-Labeling of Carbohydrate-Conjugated Octreotate-Derivatives Containing a Silicon-Fluoride-Acceptor (SiFA):InVitroandinVivoEvaluation as Tumor Imaging Agents for Positron Emission Tomography(PET)[J].Bioconjugate Chem,2010,21 (12): 2 289-2 296.

[28]Pierro D D,Rizzello A,Cicoria G,et al.Radiolabelling,Quality Control and Radiochemical Purity Assessment of the Octreotide Analogue68Ga DOTA NOC[J].Appl Radiat Isot,2008,66(8): 1 091-1 096.

[29]Campana D,Ambrosini V,Pezzilli R,et al.Standardized Uptake Values of68Ga-DOTANOC PET: A Promising Prognostic Tool in Neuroendocrine Tumors[J].J Nucl Med,2010,51: 353-359.

[30]Heppeler A,Froidevaux S,M?cke H R,et al.Radiometal-Labelled Macrocyclic Chelator-Derivatised Somatostatin Analogue With Superb Tumour-Targeting Properties and Potential for Receptor-Mediated Internal Radiotherapy[J].Chem A Eur J,1999,5: 1 016-1 023.

[31]Smith-Jones P M,Stolz B,Bruns C,et al.Gallium-67/Gallium-68-[DFO]-Octreotide: A Potential Radiopharmaceutical for PET Imaging of Somatostatin Receptor-Positive Tumors: Synthesis and RadiolabelinginVitroand PreliminaryinVivoStudies[J].J Nucl Med,1994,35: 317-325.

[32]Asti M,de Pietri G,Fraternali A,et al.Validation of68Ge/68Ga Generator Processing by Chemical Purification for Routine Clinical Application of68Ga-DOTATOC[J].Nucl Med Biol,2008,35(6): 721-724.

[33]Decristoforo C,Knopp R,von Guggenberg E,et al.A Fully Automated Synthesis for the Preparation of68Ga-Labelled Peptides[J].Nucl Med Communic,2007,28(11): 870-875.

[34]Maecke H R,Hofmann M,Haberkorn U.68Ga-Labeled Peptides in Tumor Imaging[J].J Nucl Med,2005,46: 172-178.

[35]Hofmann M,Maecke H,B?rner A R,et al.Biokinetics and Imaging With the Somatostatin Receptor PET Radioligand68Ga-DOTATOC: Preliminary Data[J].Eur J Nucl Med,2001,28: 1 751-1 757.

[36]Eisenwiener K P,Prata M I,Buschmann I,et al.NODA-GATOC,a New Helatorcoupled Somatostatin Analogue Labeled With [67/68Ga]and [111In]for SPECT,PET,and Targeted Therapeutic Applications of Somatostatin Receptor (hsst2)Expressing Tumors[J].Bioconjugate Chem,2002,13: 530-541.

[37]Buchmann I,Henze M,Engelbrecht S.Comparison of68Ga-DOTATOC PET and111In-DTPA-OC(Octreoscan)SPECT in Patients With Neuroendocrine Tumours[J].Eur J Nucl Med Mol Imag,2007,34: 1 617-1 626.

[38]Ambrosini V,Castellucci P,Rubello D,et al.68Ga-DOTA-NOC: A New PET Tracer for Evaluating Patients With Bronchial Carcinoid[J].Nucl Med Commun,2009,30(4): 281-286.

[39]Putzer D,Gabriel M,Kendler D,et al.Comparison of68Ga-DOTA-Tyr3-Octreotide and18F-Fluoro-L-Dihydroxyphenylalanine Positron Emission Tomography in Neuroendocrine Tumor Patients[J].Q J Nucl Med Mol Imaging,2010,54(1): 68-75.

[40]Win Z,Al-Nahhas A,Towey D,et al.68Ga-DOTATATE PET in Neuroectodermal Tumours: First Experience[J].Nucl Med Communic,2007,28(5): 359-363.

[41]Eisenwiener K P,Prata M I,Buschmann I,et al.NODA-GATOC,a New Helatorcoupled Somatostatin Analogue Labeled With [67/68Ga]and [111In]for SPECT,PET,and Targeted Therapeutic Applications of Somatostatin Receptor (hsst2)Expressing Tumors[J].Bioconjugate Chem,2002,13: 530-541.

[42]Zinn K R,Chaudhuri T R,Cheng T P,et al.Production of No-Carrier-Added Cu-64 From Zinc Metal Irradiated Under Boron Shielding[J].Cancer,1994,73: 774-778.

[43]Mc Carthy D W,Shefer R E,Klinkowstein R E,et al.The Efficient Production of High Specific Activity Cu-64 Using a Biomedical Cyclotron[J].Nucl Med Biol,1997,24: 35-43.

[44]Anderson C J,Dehdashti F,Cutler P D,et al.64Cu-TETA-Octreotide as a PET Imaging Agent for Patients With Neuroendocrine Tumors[J].J Nucl Med,2001,42(2): 213-221.

[45]Wang M,Caruano A L ,Lewis M R,et al.Sub2 Cellular Localization of Radiolabeled Somatostatin Analogues: Implications Fore Targeted Radio2 Therapy of Cancer[J].Cancer Res,2003,63 (20): 6 864-6 869.

[46]Wadas T J,Anderson C J.Radiolabeling of TETA- and CB-TE2A-Conjugated Peptides With Copper-64[J].Nat Protoc,2007,1: 3 062-3 068.

[47]Anderson C J,Jones L A,Bass L A,et al.Radiotherapy,Toxicity and Dosimetry of Copper-64-TETA-octreotide in Tumor-Bearing Rats[J].J Nucl Med,1998,39: 1 944-1 951.

[48]Anderson C J,Dehdashti F,Cutler P D,et al.64Cu-TETA-Octreotide as a PET Imaging Agent for Patients With Neuroendocrine Tumors[J].J Nucl Med,2001,42: 213-221.

[49]Lewis J S,Ananth S,Schmidt M A,et al.InVitroandinVivoEvaluation of64Cu-TETA-Tyr3-Octreotate: A New Somatostatin Analog With Improved Target Tissue Uptake[J].Nucl Med Biol,1999,26(3): 267-273.

[50]Hubin T J,McCormick J M,Collinson S R,et al.Ultra Rigid Cross-Bridged Tetraazamacrocycles as Ligands: The Challenge and the Solution[J].J Chem Soc Chem Commun,1998,16: 1 675-1 676.

[51]Sun X,Wuest M,Weisman G R,et al.Radiolabeling andinVivoBehavior of Copper-64-Labeled Cross-Bridged Cyclam Ligands[J].J Med Chem,2002,45: 469-477.

[52]Boswell C A,Sun X,Niu W,et al.ComparativeinVivoStability of Copper-64-Labeled Cross-Bridged and Conventional Tetraazamacrocyclic Complexes[J].J Med Chem,2004,47: 1 465-1 474.

[53]Sprague J E,Peng Y J,Sun X K,et al.Preparation and Biological Evaluation of Copper-64 Labeled Tyr3-Octreotate Using a Cross-Bridged Macrocyclic Chelator[J].Clinical Cancer Research,2004,10: 8 674-8 682.

[54]Hanaoka H,Tominaga H,Yamada K,et al.Evaluation of64Cu-Labeled DOTA-D-Phe(1)-Tyr(3)-Octreotide (64Cu-DOTA-TOC)for Imaging Somatostatin Receptor-Expressing Tumors[J].Ann Nucl Med,2009,23(6): 559-567.

[55]R?sch F,Herzog H,Stolz B,et al.Uptake Kinetics of the Somatostatin Receptor Ligand [86Y]DOTA-DPhe1-Tyr3-octreotide ([86Y]SMT487)Using Positron Emission Tomography in Non-Human Primates and Calculation of Radiation Doses of the90Y-Labelled Analogue[J].Eur J Nucl Med,1999,26(4): 358-366.

[56]F?ster G J,Engelbach M,Brockmann J,et al.Planning of Somatostatin Receptor Positive Tumours: Comparison of86Y-DOTATOC and111In-DTPA-Octreotide[J].Eur J Nucl Med,2001,28: 1 743-1 750.

[57]Li W P,Meyer L A,Anderson C J.Radiopharmaceuticals for Positron Emission Tomography Imaging of Somatostatin Receptor Positive Tumors[J].Top Curr Chem,2005,252: 179-192.

[58]Jamar F,Barone R,Mathieu I,et al.86Y-DOTA0-D-Phe1-Tyr3-octreotide (SMT487).A Phase 1 Clinical Study: Pharmacokinetics,Biodistribution and Renal Protective Effect of Different Regimens of Amino Acid Co-Infusion[J].Eur J Nucl Med,2003,30: 510-518.

[59]Walrand S,Barone R,Jamar F,et al.Red Marrow90Y-OctreoTher Dosimetry Estimated Using86Y-OctreoTher PET and Biological Correlates[J].Eur J Nucl Med Mol Imag,2002,29(Suppl): S301.

[60]Jonard P,Jamar F,Walrand S,et al.Tumor Dosimetry Based on PET86Y-DOTA-Tyr3-Octreotide (SMT487)and CT-Scan Predicts Tumor Response to90Y-SMT487 (OctreotherTM)Therapy[J].J Nucl Med,2000,41(Suppl): 111P.

[61]Lubberink M,Tolmachev V,Widstroem C,et al.110Inm-DTPA-D-Phe1-Octreotide for Imaging of Neuroendocrine Tumors With PET[J].J Nucl Med,2002,43: 1 391-1 397.

[62]Yngve U,Khan T S,Bergstrom M,et al.Labelling of Octreotide Using76Br -Prosthetic Groups[J].J Labelled Compd Radiopharm,2001,44(8): 561-573.