雷公藤及其制劑的不良反應(yīng)與防治措施

衛(wèi)生部北京醫(yī)院（100730）李文英

雷公藤（Tripterygium Wilfordii Hook.f.）為衛(wèi)矛科植物雷公藤的根，又名黃藤、黃藤木、黃蠟藤、斷腸草，其性溫，味苦澀，具有清熱解毒、祛風(fēng)通絡(luò)、舒筋活血、消腫止痛、殺蟲止血等功效，臨床上對(duì)自身免疫性疾病具有獨(dú)特療效。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，雷公藤在對(duì)器官移植的排斥反應(yīng)、癌癥等方面亦有顯著療效[1]。藥用部分多采用去過(guò)二層皮的根部，被制成煎劑、糖漿、沖劑、酊劑、雙層栓劑、巴布劑、片劑，文獻(xiàn)報(bào)道的尚有雷公藤注射劑、膜劑、軟膏等劑型[2]。已經(jīng)上市的雷公藤制劑包括：雷公藤多苷片、雷公藤片、雷公藤雙層片和雷公藤總萜片。隨著雷公藤及其制劑在臨床上應(yīng)用范圍逐漸擴(kuò)大以及我國(guó)安全用藥監(jiān)管力度增強(qiáng)，臨床報(bào)道的不良反應(yīng)也逐漸增多。為更好地指導(dǎo)臨床合理用藥，今對(duì)雷公藤及其制劑的不良反應(yīng)及防治措施作一綜述。

1 化學(xué)成分

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外就雷公藤的化學(xué)成分進(jìn)行了大量的研究工作，從雷公藤中分離出了生物堿、二萜、三萜和苷類等多種化合物[3]。

1.1 生物堿類 主要有雷公藤堿、雷公藤次堿、雷公藤寧堿、雷公藤晉堿、雷公藤定堿、雷公藤靈堿、雷公藤春堿、雷公藤戊堿和苯乙烯南蛇堿、呋喃南蛇堿等。

1.2 二萜類 雷公藤甲素（雷公藤內(nèi)酯醇）、雷公藤乙素、雷公藤丙素、雷公藤酮和雷公藤醇。

1.3 三萜類 雷公藤內(nèi)酯甲、雷公藤內(nèi)酯乙、雷公藤紅（南蛇藤醇）。

1.4 倍半萜 雷藤素。

1.5 其他類 衛(wèi)矛醇、葡萄糖、鞣質(zhì)等。

2 不良反應(yīng)

2.1 雷公藤毒性成分 雷公藤的毒性來(lái)源于其復(fù)雜的化學(xué)成分及生理活性成分。毒性大小依次為：二萜類、生物堿類、三萜類及苷類。二萜類化合物主要損傷心、肝、胃腸道及骨髓；生物堿類主要損害肝臟并可破壞紅細(xì)胞，引起進(jìn)行性貧血，甚至誘發(fā)腎小管缺氧性損害，吸收后損傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可導(dǎo)致嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良性改變?？傑盏亩拘栽囼?yàn)表明，其損傷程度及范圍比生藥及生物堿小得多[4]。

2.2 雷公藤不良反應(yīng)的類型 一種為潛伏期短的慢性中毒，主要表現(xiàn)為皮膚損害，其發(fā)病機(jī)制可能為過(guò)敏反應(yīng)，發(fā)生率較低；另一種為潛伏期長(zhǎng)的慢性中毒，潛伏期為數(shù)月。若治療劑量連續(xù)服用，也可引起蓄積性中毒，多于用藥過(guò)程中出現(xiàn)的某些臟器損害，肝腎損害、血液系統(tǒng)骨髓抑制發(fā)生率較高，且進(jìn)行緩慢；最嚴(yán)重的是急性中毒，一般中毒后24h左右死亡，病程最多不超過(guò)4天[5]。

2.3 雷公藤不良反應(yīng)表現(xiàn)與產(chǎn)生機(jī)制

2.3.1 胃腸道損害 主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、食管燒灼感、食欲不振、腹痛、腹瀉、便秘等，臨床可見(jiàn)急性胃腸炎[6]、偽膜性腸炎[7]、瘡瘍性出血性結(jié)腸炎[8}腹痛伴上消化道出血[9]等。實(shí)驗(yàn)室檢查：大便常規(guī)示血樣便，白細(xì)胞、紅細(xì)胞滿視野，全血生化指標(biāo)異常。其機(jī)制：藥物刺激胃腸道黏膜，引起平滑肌痙攣所致[10]。救治：停服雷公藤，徹底洗胃，及時(shí)導(dǎo)瀉，消除消化道殘存毒物并給予相應(yīng)解毒治療，同時(shí)維持酸堿平衡，對(duì)癥支持治療。

2.3.2 肝損害 雷公藤及其制劑相關(guān)肝損害的臨床癥狀與急性黃疸型肝炎相似，主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶異常升高，繼而發(fā)生皮膚、鞏膜黃染，少數(shù)患者伴惡心、乏力、食欲不振等[11]。機(jī)制：與引起脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)有關(guān)，藥物對(duì)肝細(xì)胞的直接毒性作用主要為藥物在肝內(nèi)經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化為親電子基、自由基及氧基，這些產(chǎn)物與大分子物質(zhì)共價(jià)結(jié)合或造成脂質(zhì)過(guò)氧化而導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死；與其引起免疫性損傷有關(guān)；與其引起肝細(xì)胞過(guò)度凋亡有關(guān)；與P450酶系代謝異常有關(guān)[12]。救治：停用雷公藤，給予降酶、退黃等治療。

2.3.3 骨髓與血液系統(tǒng)損害 雷公藤對(duì)骨髓有抑制作用，對(duì)更新較快的組織和細(xì)胞有明顯的細(xì)胞毒作用，尤其是造血干細(xì)胞，而對(duì)淋巴組織的毒性可使淋巴細(xì)胞數(shù)減少，主要表現(xiàn)為白細(xì)胞、粒細(xì)胞、紅細(xì)胞及全血細(xì)胞減少，尤以粒細(xì)胞減少最常見(jiàn)，少數(shù)患者出現(xiàn)再生障礙性貧血[13]、彌漫性血管內(nèi)凝血[14]、骨髓抑制[15]、類白血病反應(yīng)[16]。產(chǎn)生損害機(jī)制：雷公藤內(nèi)酯醇能影響細(xì)胞內(nèi)DNA的合成和復(fù)制，從而抑制細(xì)胞增殖，使骨髓內(nèi)的干細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞的增殖功能受到抑制[17]。救治：停用雷公藤，輸以新鮮血、血小板，血細(xì)胞，造血生長(zhǎng)因子等支持治療及對(duì)癥治療，同時(shí)給予腎上腺皮質(zhì)激素、能量合劑及中藥治療。

2.3.4 腎損害 表現(xiàn)為服藥后迅速出現(xiàn)或逐漸發(fā)生少尿、浮腫、血尿、蛋白尿、管型尿、腰痛或伴腎區(qū)叩擊痛，嚴(yán)重者可致藥物性急性腎功能不全[18]、急性藥物性間質(zhì)性腎炎[19]、甚至造成急性腎功能衰竭[20]。實(shí)驗(yàn)室檢查可見(jiàn)：血肌酐、尿素氮明顯增高，肌酐清除率明顯降低。其腎臟損害的病理改變[21]：腎小球系膜細(xì)胞及基質(zhì)彌漫性增生，有小新月體形成及球囊粘連；腎小管灶狀萎縮，間質(zhì)灶狀淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。機(jī)制：雷公藤的直接毒性作用和腎缺血均可引起腎小管上皮細(xì)胞變性壞死，導(dǎo)致腎損害，同時(shí)休克所致的腎缺血可加重雷公藤對(duì)腎的毒性[22]。救治措施：立即停藥，補(bǔ)液，抗炎，糾酸，利尿，給予對(duì)癥治療，并進(jìn)行血液透析。

2.3.5 生殖系統(tǒng)損害 其損害于女性在卵巢，男性在睪丸。女性可出現(xiàn)月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)、性欲減退、陰道細(xì)胞不同程度萎縮[23]，嚴(yán)重中毒時(shí)可出現(xiàn)卵巢早衰[24]、功能失調(diào)性子宮出血[25]及高促性腺激素閉經(jīng)等[26]。男性可導(dǎo)致精子減少、睪丸病變、性欲減退、生殖能力降低。實(shí)驗(yàn)室檢查：B超顯示女性子宮明顯小于正常，血管萎縮；男性精子活動(dòng)力降低，數(shù)目減少。機(jī)制：許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，雷公藤具有抑制生育的作用，其機(jī)制可能與使睪丸變態(tài)期精子細(xì)胞組蛋白-精核蛋白取代反應(yīng)受阻，進(jìn)而導(dǎo)致附睪精子核蛋白異常有關(guān)[27]。女性出現(xiàn)閉經(jīng)與下丘腦-垂體-卵巢軸的功能狀態(tài)有關(guān)[28]。導(dǎo)致女性閉經(jīng)的作用部位在卵巢，雷公藤對(duì)卵巢的影響可能是細(xì)胞毒作用，但也不能排除它對(duì)子宮內(nèi)膜的直接作用。服藥者卵巢雌二醇分泌減少，血清卵泡生成素、黃體生成素達(dá)正常人群絕經(jīng)期水平，造成高促性腺激素水平的臨床閉經(jīng)[29]。救治：停服雷公藤，給予激素周期治療，并按中醫(yī)辨證論治的原則，合理選方用藥。

2.3.6 皮膚損害 皮膚過(guò)敏反應(yīng)主要為皮膚瘙癢、發(fā)紅、結(jié)節(jié)性紅斑[14]、固定性藥疹[30]、日光性皮炎[31]、嚴(yán)重可致狼瘡樣皮疹[32]。機(jī)制：多形性斑及藥疹的發(fā)生與免疫反應(yīng)機(jī)制密切相關(guān)。藥物引起皮膚色素改變和對(duì)毛發(fā)的影響與藥物毒性及其在體內(nèi)的蓄積作用相關(guān)。救治措施：立即停藥，給予葡萄糖酸鈣、地塞米松磷酸鈉等抗過(guò)敏治療。

2.3.7 心血管系統(tǒng)損害 癥狀有胸悶、心悸、心動(dòng)過(guò)緩[33]、房室傳到阻滯[34]、心律失常[35]，中毒時(shí)可見(jiàn)心源性休克[36]而危及生命。機(jī)制：雷公藤吸收后損傷心臟，主要對(duì)平滑肌及橫紋肌作用明顯，引起心肌傳導(dǎo)障礙而出現(xiàn)上述癥狀。救治措施：停用雷公藤，給予山莨菪堿肌內(nèi)注射或口服，利多卡因靜脈滴注，保心保肝及止痛等對(duì)癥處理。

2.4 雷公藤不良反應(yīng)的特點(diǎn)

2.4.1 所用劑量與不良反應(yīng)發(fā)生率呈正相關(guān)[37]小劑量用藥時(shí)發(fā)生率明顯降低。

2.4.2 患者年齡與不良反應(yīng)發(fā)生率呈負(fù)相關(guān) 這可能與老年人內(nèi)分泌功能及免疫功能減退有關(guān)。

2.4.3 以雷公藤治療濕熱瘀阻型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者的不良反應(yīng)，發(fā)生率明顯低于肝腎陰虛型RA患者（P＜0.05）[38]。這與中醫(yī)學(xué)認(rèn)為雷公藤具有清熱解毒、祛風(fēng)除濕、通絡(luò)消腫作用并損傷肝腎相吻合。

3 雷公藤制劑不良反應(yīng)的防治措施

雷公藤及其制劑的不良反應(yīng)除上述各種對(duì)癥治療措施以外，還可采取以下防治措施。

3.1 劑型改革 雷公藤的劑型與給藥途徑不同，毒性與療效也不同。傳統(tǒng)劑型有湯劑、糖漿劑、顆粒劑、片劑、酊劑、擦劑等。近年來(lái)，又有一些新劑型問(wèn)世，如雷公藤微囊片、緩釋片、滴丸，從而增加藥物施展性，溶解度，生物利用度[39]；通過(guò)固體脂質(zhì)納米技術(shù)改變雷公藤劑型[40]；穴位貼敷劑改變雷公藤的給藥途徑[41]。如：雷公藤緩釋片內(nèi)含雷公藤醋酸乙酯提取物，可以使其對(duì)消化道副作用顯著降低。

3.2 炮制減毒[42]通過(guò)凈制，加熱（蒸法）等降低其毒性。

3.3 艾灸減毒 用艾灸刺激能緩解雷公藤甲素對(duì)消化系統(tǒng)的副作用，且其效果和刺激量有關(guān)。

3.4 中藥配伍減毒 試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)中藥當(dāng)歸、芍藥、茶多酚、五子四物湯、黃芪、白術(shù)、炒谷芽、炒麥芽、延胡索等可以降低雷公藤對(duì)生殖系統(tǒng)、肝臟、消化道的毒副作用。

3.5 預(yù)防對(duì)策與解毒方法

3.5.1 服藥劑量與時(shí)間的控制 由于雷公藤的治療劑量與中毒劑量接近，因此服藥劑量與時(shí)間對(duì)毒性有顯著影響。為減少不良反應(yīng)的發(fā)生，李瑞林提出，間歇交替和長(zhǎng)療程小劑量給藥兩種治療方法。

3.5.2 建立雷公藤不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系 服用雷公藤的患者要定期復(fù)查血尿常規(guī)、肝腎功能和心電圖，對(duì)肝腎功能不良及有心腦血管病變的患者、育齡婦女和兒童慎用，一旦出現(xiàn)毒副作用，應(yīng)及時(shí)減量或停藥，必要時(shí)給予積極處理。對(duì)于急性中毒者除采取催吐、洗胃、導(dǎo)瀉、補(bǔ)液、擴(kuò)容、利尿等措施外，目前尚無(wú)特異性對(duì)抗雷公藤的藥物。

4 展望

要解決雷公藤毒副作用問(wèn)題，必須要有創(chuàng)新的思路和方法。中藥傳統(tǒng)炮制的一些方法是值得加以研究和借鑒，同時(shí)現(xiàn)代藥物研究方法是我們值得效仿的。因此，我們可以通過(guò)其作用的靶點(diǎn)、作用途徑、有效成分、有效部位、分子機(jī)制等研究，利用多種治療手段相結(jié)合，為其臨床應(yīng)用帶來(lái)更廣闊的前景。