李強等

[摘要]目的：比較鈣泊三醇倍他米松和鹵米松軟膏外用治療白癜風(fēng)患者的臨床療效和安全性的差異。方法：自身左右對照臨床試驗研究，入組68例尋常型白癜風(fēng)患者，均有左右對稱皮損。實驗側(cè)外用鈣泊三醇倍他米松軟膏，1次/日，對照側(cè)外用鹵米松軟膏，1次/日,療程為3月，同時可采用口服中成藥物和光療等治療。于首次用藥后第12周觀察臨床療效及不良反應(yīng)。結(jié)果：治療12周后實驗側(cè)白斑平均復(fù)色率15.51%±0.13%，對照側(cè)的復(fù)色率為12.86%±0.22%，兩組比較，T=2.013，P＜0.05，具有顯著性統(tǒng)計學(xué)差異。實驗側(cè)不良反應(yīng)發(fā)生率為1.4%±0.02%，右側(cè)不良反應(yīng)發(fā)生率2.9%±0.01%，兩組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義χ2=4.345，P＜0.05。藥物不良反應(yīng)主要為與皮膚有關(guān)的輕中度反應(yīng)如瘙癢、紅斑等刺激反應(yīng)，均無皮膚萎縮、繼發(fā)感染等反應(yīng)。結(jié)論：鈣泊三醇倍他米松軟膏治療尋常型白癜風(fēng)患者的療效優(yōu)于鹵米松軟膏，具有起效快、療效好和用藥方便、相對安全的特點。

[關(guān)鍵詞]白癜風(fēng)；鈣泊三醇倍他米松；鹵米松； 臨床療效

[中圖分類號]R758.4+1 [文獻標(biāo)識碼]A [文章編號]1008-6455（2012）08-1366-03

白癜風(fēng)是表皮黑素細胞被破壞所致的一種常見皮膚病，世界各地不同種族、地域發(fā)生率約為0.5%～2%[1]，且呈逐年上升趨勢。本課題組對1998年～2003年門診的4292例白癜風(fēng)患者進行資料分析及總結(jié)，發(fā)現(xiàn)約64.3%患者于20歲前發(fā)病，表明青少年是主要受累群體[2]。

目前白癜風(fēng)發(fā)病機制尚未明確，但大量研究證明白癜風(fēng)與自身免疫密切相關(guān)。免疫抑制劑如鹵米松、糠酸莫米松軟膏等均可抑制局部免疫反應(yīng)對黑素細胞的損傷。但鹵米松是強效的糖皮質(zhì)激素，可抑制引起黑素細胞破壞的免疫反應(yīng)，使黑素恢復(fù)，但長期使用可出現(xiàn)局部毛囊性丘疹、皮膚萎縮等一系列副作用。最近病理生理研究表明：白癜風(fēng)皮損區(qū)存在鈣平衡失調(diào)，這種維生素D3衍生物（1.25(OH)2D3）在調(diào)節(jié)黑素合成方面起一定作用[3]。并且，黑素細胞上存在1.25(OH)2D3的受體已得到證實。外國學(xué)者用鈣泊三醇霜單一冶療白癜風(fēng)，分析了其有效性和耐受性，發(fā)現(xiàn)77%(7/22例)的患者有30%～100%的皮損出現(xiàn)不同程度的色素恢復(fù)[4]。國內(nèi)研究也證明他卡西醇聯(lián)合鹵米松治療白癜風(fēng)具有使用方便、提高療效、降低副作用等特點[5]。

鈣泊三醇倍他米松軟膏外用治療尋常性銀屑病患者的療效優(yōu)于單用卡泊三醇軟膏，具有起效快、療效好和用藥方便、相對安全的特點[6]，但在用于白癜風(fēng)的臨床研究尚未報道。為了分析鈣泊三醇倍他米松軟膏的療效和安全性，設(shè)計自身左右對照的臨床研究，比較鈣泊三醇倍他米松軟膏與鹵米松軟膏在治療限局性白癜風(fēng)的復(fù)色率、不良反應(yīng)率等差異。

1對象與方法

1.1 對象

1.1.1 病例來源：2010年6月～2011年1月就診于第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院皮膚科的門診患者。

1.1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～60歲；符合尋常型白癜風(fēng)的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；左右均有對稱的白斑；愿意接受研究產(chǎn)品每周最大用量為100 g的治療；簽署知情同意書。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜18歲，或＞60歲；不符合尋常型白癜風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)；節(jié)段型、粘膜局限型白癜風(fēng)；已知對試驗藥、對照藥及其中任何相關(guān)成分具有過敏史者；合并濕疹、接觸性皮炎、蕁麻疹等過敏性皮膚病或其他嚴(yán)重的、泛發(fā)性皮膚病患者；試驗前4周內(nèi)用過治療白癜風(fēng)的系統(tǒng)用藥或紫外線光療者；試驗前2周內(nèi)局部用過治療白癜風(fēng)外用藥物者；妊娠、試驗期間準(zhǔn)備懷孕或正在哺乳期的育齡婦女；近4周內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑的或由于腫瘤或化療造成白細胞減少者；患有嚴(yán)重危及生命的疾病，預(yù)計存活時間少于2個月；無法保證試驗期間按規(guī)定完成用藥及隨訪要求者；患者感染嚴(yán)重，不適合應(yīng)用外用治療；研究者認(rèn)為不合適患者。

1.2 方法

1.2.1 治療分組：計劃收集80例患者，左側(cè)白斑外用鈣泊三醇倍他米松組，右側(cè)皮損外用鹵米松軟膏，均為1次/日，鈣泊三醇倍他米松軟膏（商品名得膚寶，50g/支，含卡泊三醇50 g/g和倍他米松0.5mg/g，丹麥利奧制藥有限公司生產(chǎn)，批號051486101），鹵米松合0.05%鹵米松乳膏（澳能，香港澳美制藥有限公司，進口批準(zhǔn)號HC20020016）。療程12周，于首次用藥后每周觀察臨床療效及其安全性。

1.2.2 合并用藥：所有患者可同時口服中成藥物，白凈沖劑，12g/次,3次/天。亦可采用窄譜中波紫外線（NB-UVB）,全身照射，2～3次/周。禁用除觀察藥物以外的所有外用藥。

1.3 療效與安全性分析

1.3.1 療效分析：根據(jù)白斑面積大小的變化判斷療效，皮損面積以占體表面積百分比計算，1％體表面積＝五指并攏的1個巴掌大小，復(fù)色率＝治療前面積－治療后面積/治療前面積×100％。痊愈為復(fù)色率達到90％～100％，顯效為51％～89％，有效為26%～50％，無效為小于25％。

1.3.1 安全性分析：包括不良事件、藥物不良反應(yīng)、有臨床意義的體檢及實驗室檢查的異常發(fā)現(xiàn)。體檢包括皮膚出現(xiàn)的紅斑、皮膚萎縮、毛細血管擴張、色素改變、毛囊炎等。

1.3.3 統(tǒng)計分析：由專業(yè)人員輸入數(shù)據(jù)，統(tǒng)計、分析及繪圖用國際通用SPSS10.0統(tǒng)計軟件。少數(shù)表格登記時有單項遺漏者，則剔除單項，剩余為有效資料，以實際有效資料作例數(shù)統(tǒng)計各單項內(nèi)容，χ2檢驗分析復(fù)色率的統(tǒng)計意義。

2結(jié)果

2.3 復(fù)色率與皮損部位等相關(guān)性分析：經(jīng)過Pearson相關(guān)性分析，鈣泊三醇倍他米松軟膏的復(fù)色率與患者性別、臨床分期、皮損部位、病期長短、系統(tǒng)用藥、光療等均無顯著性相關(guān)（P＞0.05）

2.4 藥物不良反應(yīng)：本試驗無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。1例因不良事件退出試驗(0.6%)，試驗側(cè)皮損紅斑水皰、瘙癢，經(jīng)研究者判斷與研究藥物無關(guān)，而與外用復(fù)方卡力孜然酊相關(guān)。Fisher精確概率檢驗顯示，兩治療組間導(dǎo)致退出試驗的不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。與藥物密切相關(guān)的所發(fā)生的不良反應(yīng)中，外用鈣泊三醇倍他米松軟膏共1例，瘙癢、紅斑，不良反應(yīng)率為1.5%；外用鹵米松組為2例，瘙癢、紅斑，不良反應(yīng)率為2.9%，兩組均無皮膚萎縮、繼發(fā)感染等反應(yīng)。

3討論

大量研究證明白癜風(fēng)與自身免疫密切相關(guān)，免疫抑制劑可抑制局部免疫反應(yīng)對黑素細胞的損傷。白癜風(fēng)常伴發(fā)其它自身免疫性疾病，循環(huán)中黑素細胞特異性自身抗體水平增高，皮損周圍也存在具有殺傷活性的黑素細胞特異性細胞毒性T細胞[7]。鈣泊三醇倍他米松軟膏中的倍他米松屬于長效激素，抗炎最用較強，極少引起鈉、水潴留及排鉀的副作用，甚至有排鈉利尿的現(xiàn)象。局部外用此藥可在一定程度上抑制了自身免疫異常，可改變局部免疫狀態(tài)，具有明顯抗炎、抗表皮增生等作用，對白癜風(fēng)治療方面療效確切。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，患者皮損角質(zhì)形成細胞和黑素細胞存在鈣轉(zhuǎn)運缺陷，導(dǎo)致整個白癜風(fēng)患者受累部位表皮單元鈣穩(wěn)態(tài)的異常。其中一個重要的原因Ca2+是一種膜相關(guān)的硫氧還蛋白還原酶的抑制物，硫氧還蛋白還原酶是重要的抗氧化、減少表皮H2O2的產(chǎn)生的關(guān)鍵酶之一，這些生化時間的異常都可以氧化應(yīng)激、黑素合成過程中毒性產(chǎn)物的蓄積和天然解毒過程的抑制，最終導(dǎo)致白癜風(fēng)皮損中黑素細胞的破壞。而鈣離子對表皮單元的生存和發(fā)揮功能起到重要作用，在多個環(huán)節(jié)中與白癜風(fēng)發(fā)病機制有關(guān)。而維生素D3類新型藥物他卡西醇、卡泊三醇、鈣泊三醇可與皮膚維生素D受體結(jié)合，通過調(diào)控基因的表達來調(diào)節(jié)表皮細胞內(nèi)鈣平衡， 以及控制激素的分泌、抑制細胞的生長及誘導(dǎo)細胞分化。鈣泊三醇也是一個參與抗原提呈細胞的重要的免疫調(diào)控分子，這種效應(yīng)可能是直接或間接的作用。

本研究證明外用鈣泊三醇倍他米松軟膏3個月的平均復(fù)色率為15.51%，對照組鹵米松的平均的復(fù)色率為12.86%，二者具有統(tǒng)計學(xué)差異。本研究采用了自身左右對照的方法，可以排除年齡、性別、病期等造成統(tǒng)計學(xué)誤差。首次證實了鈣泊三醇倍他米松復(fù)合制劑療效顯著高于單用鹵米松軟膏，二者聯(lián)合，即發(fā)揮各自的作用，縮短病程，減少激素用量，又避免了外用鈣泊三醇引起不良反應(yīng)。一項白癜風(fēng)的臨床研究側(cè)面也證實了該結(jié)論，患者早晨外用激素類軟膏、傍晚外用卡泊三醇，83%患者有療，平均復(fù)色率達95%，甚至外用激素?zé)o效的患者使用該方案仍然有效[8]。

另外，通過Pearson相關(guān)性分析，鈣泊三醇倍他米松軟膏的復(fù)色與患者性別、臨床分期、皮損部位、病期長短、系統(tǒng)用藥、光療等均無顯著性相關(guān)，其中的一個原因可能與入組的病例較少，復(fù)色的患者僅為15.51%。另外一個原因是觀察時間較短，僅為3月。因此，多中心、雙盲的自身對照實驗對于分析影響復(fù)色的因素是非常必要。

總之，本研究首次證實了鈣泊三醇倍他米松軟膏治療尋常性白癜風(fēng)患者的療效優(yōu)于鹵米松軟膏，具有起效快、療效好和用藥方便、相對安全的特點。

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[收稿日期]2012-05-16

編輯/張惠娟