畢延智 宋紅蕾 胡岳棣

江蘇省常州市腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科(213001)

病例:患者女，51歲，2007年6月22日于外院行體檢時查腹部CT示“肝占位”，結(jié)腸鏡病理示“結(jié)腸腺癌”，時無腹痛，無大便性狀改變、體質(zhì)量下降等癥狀。既往有子宮肌瘤病史八年。患者于2007年7月14日行右半結(jié)腸切除術(shù)，術(shù)后病理示右半結(jié)腸腺癌Ⅱ級，黏液腺癌，侵及漿膜層外，切緣陰性，2枚小腸淋巴結(jié)、3枚腸系膜上動脈淋巴結(jié)均未見癌轉(zhuǎn)移，結(jié)腸淋巴結(jié)3/23(+)，免疫組化染色:環(huán)氧合酶(COX)-2(+)，內(nèi)皮生長因子受體(EGFR)(-)，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)(++)，p53(-)。隨后半年內(nèi)于外院行4次肝臟介入治療，其后在家休養(yǎng)。2008年6月5日于我院復(fù)查就診，查全腹部CT示:肝右前葉轉(zhuǎn)移。診斷為結(jié)腸腺癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移Ⅳ期。給予患者FOLFOX4方案化療12周期，白細(xì)胞減少Ⅰ～Ⅱ度。2008年10月7日復(fù)查CT示:肝臟未見異常病灶，療效為完全緩解(CR)。其后定期復(fù)查。2009年4月29日查血清 CA19-9336.5 U/mL，胸腹部 CT示肝臟復(fù)發(fā)。2009年5月6日對既往手術(shù)標(biāo)本檢測發(fā)現(xiàn)K-ras基因?yàn)橐吧?。隨后給予患者FOLFIRI方案作為二線化療，療程8周期，復(fù)查CA19-9降至正常范圍，期間療效為疾病穩(wěn)定(SD)。因化療后體質(zhì)欠佳患者未能繼續(xù)治療。2010年2月、3月復(fù)查血清CA19-9分別為124.6 U/mL、215.2 U/mL，復(fù)查胸腹部CT示肝左葉新發(fā)病灶，右中肺結(jié)節(jié)灶，療效為疾病進(jìn)展(PD)(見圖1)。2010年3月31日起予患者卡培他濱(商品名:希羅達(dá))1500 mg bid d1～14q4w，同時聯(lián)合吉非替尼(商品名:易瑞沙)250 mg qd不間斷治療，至今共治療24周期。2周期后療效PR(見圖2)。整個治療期間手足綜合征Ⅰ度，腹瀉Ⅰ度，顏面、軀干部皮疹，余無明顯治療相關(guān)毒副反應(yīng)發(fā)生，KPS評分維持80分以上。治療后血清CA19-9明顯下降，并于2010年5月恢復(fù)正常水平(19.8 U/mL)，多次復(fù)查CT均未見腫瘤進(jìn)展(見圖3)。目前該例患者仍在繼續(xù)治療和隨訪中。

圖1 肝左葉新發(fā)病灶，右中肺結(jié)節(jié)灶，療效PD

圖2 肝臟病灶改善，療效PR

圖3 肝臟病灶未見腫瘤進(jìn)展

討論:目前轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案是奧沙利鉑(L-OHP)、伊立替康(CPT-11)和氟尿嘧啶類藥物組成的方案，如 FOLFOX、FOLFIRI、CapeOX 等，F(xiàn)OLFOX 和 FOLFIRI互為一線或二線化療方案的地位已得到認(rèn)可。而對于三線治療方案，NCCN結(jié)腸癌指南主要推薦西妥昔單抗(C225)、帕尼單抗或C225聯(lián)合CPT-11以及最佳支持治療(BSC)或進(jìn)入臨床試驗(yàn)［1］。

有研究采用吉西他濱與5-FU組成的方案［2］、CPT-11、LOHP與5-FU組成的三藥聯(lián)合方案［3］對難治性或轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌行三線治療，患者疾病控制率(DCR)分別為62.2%和82%。然而有些患者二線治療失敗后，KPS評分較低，無法耐受聯(lián)合化療，只能采用單藥化療。Ardavanis等［4］將卡培他濱作為三線方案，治療CPT-11、L-OHP、5-FU治療失敗的結(jié)直腸癌患者，結(jié)果顯示DCR為53%，平均疾病進(jìn)展時間(TTP)為4個月，總體生存期(OS)為6個月左右，且嚴(yán)重毒副反應(yīng)發(fā)生率低。對于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的靶向治療，Van Cutsem等［5］已證實(shí)C225適用于K-ras野生型患者。

本例患者最初就診于我院以及后期肝臟轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)時，僅存在肝臟單發(fā)轉(zhuǎn)移病灶，均有根治性手術(shù)機(jī)會，但患者不愿接受再次手術(shù)。由于患者手術(shù)標(biāo)本K-ras基因檢測結(jié)果為野生型，在二線、三線化療時均可考慮C225靶向治療，或選擇化療聯(lián)合貝伐單抗治療，但上述兩種藥物價格昂貴，患者經(jīng)濟(jì)上難以承擔(dān)。隨后筆者查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，小分子酪氨酸激酶抑制劑亦可用于晚期結(jié)直腸癌的治療。有體外研究［6］發(fā)現(xiàn)，對C225高度抵抗的肺和頭頸部腫瘤細(xì)胞株，吉非替尼或厄洛替尼仍有很好的抑瘤作用，提示酪氨酸激酶抑制劑可能通過調(diào)節(jié)胞內(nèi)EGFR信號通路而發(fā)揮抑瘤作用。Chau等［7］給予氟尿嘧啶類藥物抵抗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者吉非替尼聯(lián)合CPT-11治療，結(jié)果顯示腫瘤應(yīng)答率為11.1%，OS為9.3個月。Kuo等［8］以吉非替尼聯(lián)合FOLFOX4治療既往至少接受過一種方案(主要是L-OHP為基礎(chǔ)的方案)治療的27例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，結(jié)果顯示腫瘤應(yīng)答率為33%，SD為48%，OS為12個月。與C225和貝伐單抗相比，吉非替尼價格合適。本例患者在三線治療時選擇了吉非替尼聯(lián)合卡培他濱，治療2周期后患者取得PR的效果，血清CA19-9亦恢復(fù)正常。6周期治療結(jié)束仍保持PR狀態(tài)。

Waddell等［9］的研究表明，短程XELOX方案治療后，繼以卡培他濱單藥維持治療，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的無疾病進(jìn)展期(PFS)和OS分別達(dá)8.1個月和23.1個月，說明維持治療策略在臨床實(shí)踐中的實(shí)用性和有效性。因此，對本例患者選擇吉非替尼和卡培他濱這兩種藥物繼續(xù)維持治療，至今無腫瘤進(jìn)展跡象，CA19-9維持正常，且整個過程中治療相關(guān)毒副反應(yīng)低，患者耐受性良好。至今患者仍處于PFS，這種狀態(tài)對有肝轉(zhuǎn)移的晚期結(jié)腸癌實(shí)屬不易。由于結(jié)直腸癌一線、二線治療失敗后患者異質(zhì)性較大，在實(shí)際工作中對三線方案的選擇更多依靠臨床醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)和判斷。目前對吉非替尼聯(lián)合卡培他濱治療晚期結(jié)腸癌，以及采用何種高效低毒的藥物進(jìn)行維持治療，值得進(jìn)一步積累病例數(shù)行后續(xù)研究。

1 Tol J，Koopman M，Cats A，et al.Chemotherapy，bevacizumab，and cetuximab in metastatic colorectal cancer［J］.N Engl J Med，2009，360(6):563-572.

2 Bitossi R，Sculli CM，Tampellini M，et al.Gemcitabine and protracted 5-fluorouracil infusion as third-line chemotherapy in refractory colorectal cancer patients［J］.Anticancer Res，2008，28(5B):3055-3060.

3 Gholam D，Giacchetti S，Brézault-Bonnet C，et al.Chronomodulated irinotecan， oxaliplatin， and leucovorinmodulated 5-fluorouracil as ambulatory salvage therapy in patients with irinotecan-and oxaliplatin-resistant metastatic colorectal cancer［J］.Oncologist，2006，11(10):1072-1080.

4 Ardavanis AS，Ioannidis GN，Orphanos GS，et al.Salvage treatment with single-agent capecitabine in patients with heavily pretreated advanced colorectal cancer［J］.Anticancer Res，2006，26(2B):1669-1672.

5 Van Cutsem E，K?hne CH，Hitre E，et al.Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer［J］.N Engl J Med，2009，360(14):1408-1417.

6 Huang S，Armstrong EA，Benavente S，et al.Dual-agent molecular targeting of the epidermal growth factor receptor(EGFR):combining anti-EGFR antibody with tyrosine kinase inhibitor［J］.Cancer Res，2004，64(15):5355-5362.

7 Chau I，Cunningham D，Hickish T，et al.Gefitinib and irinotecan in patients with fluoropyrimidine-refractory，irinotecan-naive advanced colorectal cancer:a phase Ⅰ-Ⅱstudy［J］.Ann Oncol，2007，18(4):730-737.

8 Kuo T，Cho CD，Halsey J，et al.PhaseⅡ study of gefitinib，fluorouracil，leucovorin，and oxaliplatin therapy in previously treated patients with metastatic colorectal cancer［J］.J Clin Oncol，2005，23(24):5613-5619.

9 Waddell T，Gollins S，Soe W，et al.PhaseⅡ study of short-coursecapecitabine plusoxaliplatin (XELOX)followed by maintenance capecitabine in advanced colorectal cancer:XelQuali study［J］.Cancer Chemother Pharmacol，2011，67(5):1111-1117.