高泉 周磊

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種慢性進(jìn)行性可導(dǎo)致骨與關(guān)節(jié)破壞的炎癥性疫病，其導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松也是最早期的改變之一。而糖皮質(zhì)激素作為具有強(qiáng)大抗炎作用的藥物，已經(jīng)廣泛用于自身免疫疾病的臨床治療，針對RA而言，也可有效地改善患者關(guān)節(jié)癥狀，控制炎癥，延緩疾病的進(jìn)展，但其糖皮質(zhì)激素本身可抑制成骨細(xì)胞前體細(xì)胞的分化和影響成熟成骨細(xì)胞的功能，促進(jìn)成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞的凋亡，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松［1-2］。因此糖皮質(zhì)激素在治療RA中的價(jià)值目前仍存在爭議。本研究觀察糖皮質(zhì)激素在RA的治療過程中所起的作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 我們選擇2010年3月～2012年2月的49例未絕經(jīng)女性RA患者作為研究對象，所有患者均符合1987ACR及2010EULAR/ACR關(guān)于RA的分類診斷標(biāo)準(zhǔn)，均常規(guī)接受免疫抑制劑（甲氨蝶呤或來氟米特，所有患者觀察期間未使用免疫抑制劑聯(lián)合治療）治療，根據(jù)其是否臨床使用糖皮質(zhì)激素治療分為A、B兩組，其中A組26例，所有患者使用糖皮質(zhì)激素均小于15mg/d，B組23例。在觀察12周時(shí)，重新調(diào)整治療方案，其中A組9例患者繼續(xù)使用小劑量糖皮質(zhì)激素，編入A1組，17例停用糖皮質(zhì)激素，編入A2組，B組患者仍未加用激素治療，所有患者共觀察24周。A組患者在入組時(shí)，平均年齡（38.1±12.7）歲，平均病程（7.08±2.11）月，B組患者平均年齡（36.6±13.3）歲，平均病程（7.22±2.04）月，兩組間一般資料結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

1.2 治療方法 所有患者在觀察期間均接受免疫抑制劑治療，甲氨蝶呤為10～15mg每周口服一次，或愛諾華10～20mg每日口服一次治療，所選患者在治療24周內(nèi)未出現(xiàn)明顯肝功能損害及粒細(xì)胞減少，僅部分患者出現(xiàn)輕微胃腸道不適，予胃粘膜保護(hù)劑對癥處理后好轉(zhuǎn)。其中A組患者加用小劑量激素治療，劑量5～15mg/d口服，治療12周時(shí)，A組17例患者停用激素，9例患者繼續(xù)使用激素，劑量仍為5～15mg/d。

1.3 監(jiān)測指標(biāo) 所有患者均在入組時(shí)、第12周、第24周檢測血糖（空腹）、總膽固醇、平均動(dòng)脈壓、股骨頸及腰椎（L1-4）的骨密度。患者的疾病活動(dòng)性采用RA疾病活動(dòng)性評分(DAS28評分）標(biāo)準(zhǔn)，晨僵時(shí)間，雙手關(guān)節(jié)X線片的改進(jìn)sharp評分，由兩位有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)師在不知道患者臨床資料的情況下分別閱片，進(jìn)行綜合判斷。

VAS：臨床醫(yī)師對患者病情的評價(jià)，0～100分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS13.0進(jìn)行組間兩兩比較，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 第12周時(shí)A、B兩組患者相關(guān)指標(biāo)的比較 第12周時(shí)，A組患者的DAS28評分、晨僵時(shí)間較入組時(shí)均有下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而B組患者的DAS28評分、晨僵時(shí)間較入組時(shí)也有所下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 第12周時(shí)A、B兩組患者相關(guān)指標(biāo)的比較（±s）

表1 第12周時(shí)A、B兩組患者相關(guān)指標(biāo)的比較（±s）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與B組第12周時(shí)比較，bP＜0.05。

組別 空腹血糖（mmol/L）總膽固醇（mmol/L）平均動(dòng)脈壓（mmHg）股骨頸骨密度（g/cm2）腰椎骨密度（g/cm2）晨僵時(shí)間（min） DAS28評分 Sharp評分A組（n=26）0 4.91±4.57 3.16±2.81 96.9±42.0 0.88±0.37 1.07±0.38 70.4±50.1 8.31±4.96 5.03±5.34 12周 5.21±4.75 3.86±3.18 97.6±44.7 0.86±0.33 1.06±0.38 20.4±24.6ab 3.04±2.65ab 4.36±5.130 4.89±4.36 3.20±2.86 97.1±42.4 0.87±0.34 1.08±0.40 69.1±48.6 8.59±5.07 4.99±5.27 12周 5.09±4.66 3.54±3.10 93.9±46.1 0.77±0.33 0.89±0.37 45.6±52.4 7.76±2.98 4.96±6.00 B組（n=23）

表2 第24周時(shí)3組患者相關(guān)指標(biāo)的比較（±s）

表2 第24周時(shí)3組患者相關(guān)指標(biāo)的比較（±s）

注：與A2組比較，aP＜0.05；與B組比較，bP＜0.05。

組別 空腹血糖（mmol/L）總膽固醇（mmol/L）平均動(dòng)脈壓（mmHg）股骨頸骨密度（g/cm2）腰椎骨密度（g/cm2）晨僵時(shí)間（min） DAS28評分 Sharp評分A1組（n=9） 5.11±4.88 5.16±3.77ab 99.3±45.6 0.81±0.37 0.93±0.38 17.1±14.4 1.92±2.65b 5.12±5.43 A2組（n=17） 5.02±4.75 3.97±3.07 97.1±44.0 0.90±0.31 1.12±0.39 18.8±15.0 2.09±2.07b 5.09±5.39 B組（n=23） 4.82±4.25 3.19±2.81 98.4±43.6 0.87±0.34 1.06±0.41 21.7±15.4 3.16±2.58 4.98±5.11

第12周時(shí)，A組患者的DAS28評分、晨僵時(shí)間較B組也有所下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

2.2 第24周時(shí)A1組、A2組及B組3組患者相關(guān)指標(biāo)的比較第24周時(shí)，B組患者晨僵時(shí)間、DAS28評分較入組時(shí)也有下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與B組比較，A1組患者的骨密度、sharp評分、晨僵時(shí)間、空腹血糖、平均動(dòng)脈壓差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而DAS28評分低于B組，總膽固醇水平高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與B組比較，A2組患者骨密度、sharp評分、晨僵時(shí)間、空腹血糖、總膽固醇、平均動(dòng)脈壓均無明顯差異，DAS28評分低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與A2組比較，A1組患者骨密度、sharp評分、DAS28評分、晨僵時(shí)間、空腹血糖、平均動(dòng)脈壓均無明顯差異，總膽固醇水平高于A2組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在第24周時(shí)，A2組患者的骨密度水平（包括股骨頸、腰椎），高于A1組及B組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

3 討論

RA是一種免疫異常引起的多系統(tǒng)性的慢性炎癥［3］，以滑膜炎為病理特征，早期導(dǎo)致骨質(zhì)疏松及關(guān)節(jié)間隙狹窄，最終導(dǎo)致軟骨破壞和骨侵蝕。雖然RA關(guān)節(jié)破壞機(jī)制目前并不完全明了，但對于炎癥因子在疾病發(fā)揮的作用已達(dá)成共識(shí)，所以，積極控制炎癥反應(yīng)，可以延緩疾病的進(jìn)展。而糖皮質(zhì)激素可通過細(xì)胞膜進(jìn)入胞漿，激活胞漿內(nèi)糖皮質(zhì)激素受體，從而抑制激活蛋白和核因子的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)；另外，糖皮質(zhì)激素通過受體還可以抑制主要組織相容性復(fù)合體、黏附分子、誘導(dǎo)性NO、環(huán)氧化酶原的表達(dá)等，但糖皮質(zhì)激素通過抑制成骨細(xì)胞前體細(xì)胞的分化和影響成熟成骨細(xì)胞的功能，促進(jìn)成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞的凋亡，使骨細(xì)胞數(shù)目減少，引起骨質(zhì)疏松［4-6］。因此，糖皮質(zhì)激素在RA中的應(yīng)用還存在很大的爭論［7-8］。本研究結(jié)果表明，在RA疾病早期，短時(shí)間（12周）小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，可以有效地控制疾病的炎癥反應(yīng)，改善患者的關(guān)節(jié)癥狀，且無明顯藥物不良反應(yīng)，特別是針對患者骨密度的改變，使用小劑量糖皮質(zhì)激素治療的患者其腰椎及股骨頸的骨密度平均水平還略高于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此我們認(rèn)為，針對RA患者，短時(shí)間小劑量糖皮質(zhì)激素的治療是有益的，推測甚至對骨質(zhì)可能存在保護(hù)作用（有待大樣本實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)）。同時(shí)我們的研究也發(fā)現(xiàn)，隨著病程的延長，單用免疫抑制劑治療組（B組）的疾病活動(dòng)指數(shù)（DAS28評分）較入組時(shí)也有明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，雖與A1及A2組仍有差異，但數(shù)值已較為接近，而A1和A2組間，DAS28評分無明顯差異，而A1組患者的總膽固醇水平卻有所上升，高于A2組級(jí)B組，提示我們，對于RA患者，單純延長使用糖皮質(zhì)激素的時(shí)間，與短時(shí)間使用相比，并不能進(jìn)一步抑制炎癥，即使是小劑量激素，隨著使用時(shí)間的延長，也會(huì)帶來相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生（血脂明顯升高），特別是其腰椎骨密度較其他兩組為低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與我們樣本量較小及觀察時(shí)間較短有關(guān)。因此我們認(rèn)為短時(shí)間使用小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，可在短時(shí)間內(nèi)有效控制RA病情的發(fā)展，且不會(huì)帶來較大的不良反應(yīng)，我們推測長時(shí)間使用激素治療，并不會(huì)更有效地控制疾病，反而會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生。

因此，對RA患者而言，短期小劑量激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，與單用免疫抑制劑相比，可更為有效地控制病情，較早地達(dá)到臨床緩解，且不會(huì)引起明顯的骨質(zhì)疏松，甚至起到保護(hù)骨質(zhì)的作用。長時(shí)間使用糖皮質(zhì)激素治療，即使是小劑量，仍會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生，甚至出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，且并不會(huì)進(jìn)一步提高治療效果。

［1］Van Staa TP,Leufkens HG,Abenhaim L,et al.Use of oral corticosteroids and risk of fractures［J］.J Bone Miner Res,2000,15(6):993-1000.

［2］Van Staa TP,Leufkens HG,Cooper C.The epidemiology of corticosteroidinduced osteoporosis:a meta-analysis［J］.Osteoporos Int,2002,13(10):777-787.

［3］鄒晉梅，楊靜，鄧代華.沙利度胺聯(lián)合來氟米特與甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效觀察［J］.當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2012，18（16）：58-60.

［4］Wang FS,Ko JY,Yeh DW,et al.Modulation of Dickkopf-1attenuates glucocorticoid induction of osteoblast apoptosis,adipocytic differentiation,and bone mass loss［J］.Endocrinology,2008,149(4):1793-1801.

［5］Smith E,Coetzee GA,Frenkel B.Glucocorticoids inhibit cell cycle progression in differentiating osteoblasts via glycogen synthase kinase-3beta［J］.J Biol Chem,2002,277(20):18191-18197.

［6］Leclerc N,Luppen CA,Ho VV,et al.Gene expression profiling of glucocorticoid-inhibited osteoblasts［J］.J Mol Endocrinol,2004,33(1):175-193.

［7］Gotzsche PC,Johansen HK.Meta-analysis of short term low dose prednisolone versus placebo and non-steroidal anti-inflmmatory drugs in rheumatoid arthritis［J］.BMJ,1998,316(7134):811-818.

［8］Kirwan JR.The effect of glucocorticoids on joint destruction in rheumatoid arthritis.The arthritis and rheumatism council low-dose glucocorticoid study group［J］.N Engl J Med,1995,333(3):142-146.