張 彤 王 佩 張振海 (河南省新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，新鄉(xiāng)453000)

食道癌是常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤，初診時(shí)約有半數(shù)已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，失去手術(shù)機(jī)會(huì)［1］。即使早期能行全切患者，最終大部分也將出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。晚期食道癌的中位生存期只有3～8個(gè)月 ，而多學(xué)科共同參與下的綜合治療可以有效地提高病人的生活質(zhì)量，目前仍沒(méi)有充分證據(jù)說(shuō)明化療與最佳姑息治療相比能使晚期食道癌患者的生存時(shí)間延長(zhǎng)［2，3］。針對(duì)晚期或轉(zhuǎn)移性食道癌，化療領(lǐng)域內(nèi)，順鉑仍為最有效的藥物，單藥有效率20%以上。伊立替康、多西紫杉醇、紫杉醇、依托泊苷等單用也表現(xiàn)出明顯的療效［4］。紫杉醇與順鉑加或不加氟尿嘧啶聯(lián)合化療已視為常用的有效的治療方法［5，6］。而CIK細(xì)胞可對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生直接殺傷作用和進(jìn)入體內(nèi)活化的CIK細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答系統(tǒng)間接殺傷腫瘤細(xì)胞，而且可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。通過(guò)CIK細(xì)胞殺傷作用清除不能用手術(shù)切除的極微小癌灶和在體內(nèi)散存的癌細(xì)胞。起到延緩或阻止腫瘤的轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)，并可提高晚期食道癌患者的細(xì)胞免疫功能及改善生活質(zhì)量等綜合作用。近期療效確切且無(wú)明顯毒副作用?；熍cCIK細(xì)胞輸注聯(lián)合治療晚期食道癌是否能提高有效率，降低毒性反應(yīng)發(fā)生幾率，延長(zhǎng)腫瘤進(jìn)展時(shí)間及生存時(shí)間，是本研究的目的。我科自2008年1月～2010年1月間共應(yīng)用紫杉醇順鉑方案聯(lián)合自體CIK細(xì)胞輸注治療59例Ⅳ期食道癌患者，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 材料與方法

1.1 病例選擇 59例經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的Ⅳ期食道癌患者，男性36例，女性23例;年齡41～72歲，中位年齡61歲。均為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，手術(shù)后復(fù)發(fā)和不能手術(shù)的患者。至少有一個(gè)可測(cè)量的病灶，所有病例均經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)。初治14例;復(fù)治45例。病理類型:鱗癌49例;腺癌3例;鱗腺癌6例;小細(xì)胞癌1例。轉(zhuǎn)移部位:頸部、鎖骨上及縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移54例，肝轉(zhuǎn)移23例，胸腔積液及胸膜轉(zhuǎn)移11例，肺轉(zhuǎn)移5例;腦轉(zhuǎn)移5例，腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移16例;盆腔轉(zhuǎn)移1例;骨轉(zhuǎn)移8例;皮膚轉(zhuǎn)移2例。其中單一部位轉(zhuǎn)移13例，2個(gè)以上部位轉(zhuǎn)移46例?？ㄊ显u(píng)分≥60分。預(yù)計(jì)生存期超過(guò)3個(gè)月?；熐把Ｒ?guī)，心電圖基本正常。肝腎功能≤正常值1.5倍范圍。無(wú)外周神經(jīng)疾病;體能狀況評(píng)分(ECOC)0～1分(見(jiàn)表1)。每一位患者治療前均簽署化療同意書，CIK細(xì)胞輸注知情同意書。

1.2 治療方法 自體CIK治療操作流程:采血前一天需對(duì)患者進(jìn)行血常規(guī)檢測(cè)，對(duì)于白細(xì)胞數(shù)低于8×109L-1的患者應(yīng)于采血前24小時(shí)注射1～2支集落刺激因子。采血前急查血常規(guī)，確認(rèn)患者白細(xì)胞數(shù)達(dá)到或高于8×109L-1時(shí)方可采血，采集患者靜脈血50 ml。培養(yǎng)至14天左右細(xì)胞成熟，經(jīng)檢驗(yàn)科和實(shí)驗(yàn)室測(cè)量CIK細(xì)胞數(shù)量達(dá)1×109～11L-1時(shí)，對(duì)細(xì)胞培養(yǎng)物進(jìn)行無(wú)菌檢測(cè)，當(dāng)檢驗(yàn)科和實(shí)驗(yàn)室自身均檢測(cè)無(wú)菌后，安排進(jìn)行回輸。自體CIK細(xì)胞輸注+紫杉醇順鉑方案治療方案:CIK采血，d1;紫杉醇 PTX 175 mg/m2，d2;順鉑 DDP 20 mg/m2，靜滴 d3-7;紫杉醇使用前嚴(yán)格按照說(shuō)明書進(jìn)行預(yù)處理。Cik回輸:d14。21天為1個(gè)周期，2個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效。

化療前常規(guī)給予阿扎司瓊10 mg每日止吐治療，至少完成2個(gè)周期化療。如果化療后患者中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≤1.5×10 L 或血小板計(jì)數(shù)≤75×10 L-1時(shí)，則延遲化療，不超過(guò)2周。如果出現(xiàn)Ⅳ級(jí)粒細(xì)胞減少性發(fā)熱Ⅲ級(jí)以上神經(jīng)毒性和Ⅳ級(jí)黏膜反應(yīng)，化療藥物劑量減少25%。如果出現(xiàn)兩次Ⅳ級(jí)粒細(xì)胞減少則中止治療。

表1 自體CIK細(xì)胞輸注聯(lián)合紫杉醇順鉑方案治療晚期食道癌59例病人特征Tab.1 Patient characteristics of Paclitaxel，Cisplatin combined with autologous CIK cell infusion in the treatment of advanced esophageal cancer in 59 Patients

1.3 療效評(píng)價(jià) 療效評(píng)價(jià)參考RECIST標(biāo)準(zhǔn)，分為:完全緩解(Complete response，CR);部分緩解(Partial response，PR);至少3周期時(shí)間保持穩(wěn)定(Stable disease for minimum of three cycles，SD);疾病進(jìn)展(Progressive disease，PD);客觀反映率(Objective response rate，ORR)。毒性反應(yīng)觀察及評(píng)價(jià)均按WHO抗癌藥物毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ級(jí)。疾病進(jìn)展時(shí)間(Time to progression，TTP)為自化療開(kāi)始至疾病進(jìn)展的時(shí)間?？偵鏁r(shí)間(Overall survial，OS)為自化療開(kāi)始至死亡或末次隨訪的時(shí)間。采用電話進(jìn)行隨訪，以2011年12月1日為隨訪終止點(diǎn)。59例患者中無(wú)失訪病例，中位隨訪時(shí)間為19個(gè)月，均可評(píng)價(jià)療效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法 應(yīng)用SPSS17.0進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。應(yīng)用Kaplan-Meier法計(jì)算中位生存時(shí)間，中位進(jìn)展時(shí)間，繪制生存曲線。

2 結(jié)果

2.1 療效 我科自2008年1月～2010年1月間共應(yīng)用自體CIK細(xì)胞輸注聯(lián)合紫杉醇順鉑方案治療晚期食道癌患者59例。59例患者共接受297個(gè)周期的化療，最少接受2周期化療，最長(zhǎng)6周期。中位4周期。若出現(xiàn)病情進(jìn)展;卡氏評(píng)分＜60分;患者不同意繼續(xù)治療;嚴(yán)重的毒性反應(yīng)發(fā)生等情況之一的則終止化療。全組59例患者均可評(píng)價(jià)療效。其中完全緩解率為1.7%(1/59)，部分緩解率為30.5%(18/59)，穩(wěn)定 52.5%(31/59)，進(jìn)展 15.3%(9/59)，見(jiàn)表2。中位進(jìn)展時(shí)間7.6個(gè)月(圖1)，中位生存時(shí)間11.7個(gè)月(圖2)。

表2 自體CIK細(xì)胞輸注聯(lián)合紫杉醇順鉑方案治療晚期食道癌59例病人近期療效Tab.2 Best overall tumor response of Paclitaxel，Cisplatin combined with autologous CIK cell infusion in the treatment of advanced esophageal cancer in 59 patients

表3 應(yīng)用自體CIK細(xì)胞輸注聯(lián)合紫杉醇順鉑方案治療晚期食道癌59例患者的毒性反應(yīng)評(píng)價(jià)Tab.3 Toxicity of Paclitaxel，Cisplatin combined with autologous CIK cell infusion in the treatment of advanced esophageal cancer in 59 patients

圖1 應(yīng)用自體CIK細(xì)胞輸注聯(lián)合紫杉醇順鉑方案治療晚期食道癌59例的疾病進(jìn)展時(shí)間曲線Fig.1 Time to progression rate(%)of Paclitaxel，Cisplatin combined with autologous CIK cell infusion in the treatment of advanced esophageal cancer in 59 patients

圖2 應(yīng)用自體CIK細(xì)胞輸注聯(lián)合紫杉醇順鉑方案治療晚期食道癌59例患者的總生存時(shí)間曲線Fig.2 Overall survial rate(%)of Paclitaxel，Cisplatin combined with autologous CIK cell infusion in the treatment of advanced esophageal cancer in 59 patients

2.2 毒性反應(yīng) 主要毒性反應(yīng)為外周血細(xì)胞下降、消化道反應(yīng)、脫發(fā)及外周神經(jīng)毒性。Ⅰ～Ⅲ度粒細(xì)胞減少率為74.6%，Ⅳ度粒細(xì)胞減少率為6.8%。Ⅰ～Ⅲ度血小板減少率為59.3%，未見(jiàn)Ⅳ度血小板減少。Ⅰ～Ⅲ度貧血發(fā)生幾率為62.7%，未見(jiàn)Ⅳ度貧血發(fā)生。Ⅰ～Ⅲ度消化道反應(yīng)發(fā)生率為78.0%，多見(jiàn)Ⅰ～Ⅱ度，未見(jiàn)Ⅳ度惡心嘔吐。無(wú)因消化道反應(yīng)推出治療者。Ⅰ～Ⅱ度口炎發(fā)生率為13.6%，Ⅰ～Ⅲ度脫發(fā)發(fā)生率為84.7%，Ⅰ～Ⅱ度周圍神經(jīng)病發(fā)生率為47.5%。6例患者因化療毒性而延遲治療，延遲時(shí)間均小于1周，無(wú)因毒性反應(yīng)終止治療者，無(wú)治療相關(guān)死亡。具體毒性反應(yīng)統(tǒng)計(jì)見(jiàn)表3。

3 討論

流行病學(xué)表明，食道癌的發(fā)病率在全球排第8位，我國(guó)是食道癌的高發(fā)地區(qū)。食道癌整體預(yù)后不佳，5年生存率約10% ～20%。包括腫瘤外科、腫瘤內(nèi)科、消化科、放射腫瘤學(xué)科、放射學(xué)科、病理科、營(yíng)養(yǎng)科、護(hù)士、姑息治療?？萍捌渌o助學(xué)科的共同參與，設(shè)計(jì)有利于患者的個(gè)體化治療方案，提高療效，延長(zhǎng)生存時(shí)間，減少治療相關(guān)的毒性反應(yīng)，是需要關(guān)注的重點(diǎn)。本文研究的對(duì)象是晚期食道癌患者，大部分(45例)曾經(jīng)歷過(guò)手術(shù)，放療及輔助性化療，終因復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移進(jìn)入廣泛期。初診分期為廣泛期的初治病例較少，為14例。治療方案為化療聯(lián)合自體CIK細(xì)胞輸注，通過(guò)綜合治療達(dá)到增效減毒，提高病人生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間的目的。

細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(Cytokine-induced killor，CIK)是一類新型抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞，能在體外誘導(dǎo)并大量繁殖，與以往報(bào)告的抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞相比，CIK細(xì)胞殺瘤活性更強(qiáng)，殺瘤譜更廣。自體CIK細(xì)胞輸注是細(xì)胞過(guò)繼性免疫治療的一種，通過(guò)給患者輸注活性細(xì)胞達(dá)到抑制和殺傷腫瘤細(xì)胞的目的，是腫瘤生物治療的一種，在腫瘤的綜合治療中占有重要的作用［7］。自體CIK細(xì)胞輸注是將人外周血單個(gè)核細(xì)胞在體外用多種細(xì)胞因子(如IL-2，IL-1α，IFN-γ，CD3McAb)共同培養(yǎng)一段時(shí)間后獲得的一群異質(zhì)細(xì)胞，CD3+CD8+T細(xì)胞和CD3+CD56+T細(xì)胞是CIK群體中的主要效應(yīng)細(xì)胞，可以在不損傷機(jī)體免疫系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能的前提下，對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生直接殺傷作用及調(diào)節(jié)宿主免疫功能的作用［8-10］。楊光等［11］報(bào)道自體CIK細(xì)胞治療晚期惡性腫瘤部分緩解率為15.8%，Karnofsky評(píng)分提高率76%。關(guān)紅梅等［12］報(bào)道自體 CIK細(xì)胞治療晚期惡性腫瘤總疾病控制率為87.8%。

紫杉醇順鉑方案是治療晚期食道癌的常用方案。NCCN指南推薦此方案可作為一線或二線應(yīng)用，具有2A類證據(jù)水平。Cho等報(bào)道有效率達(dá)41%左右，中位生存時(shí)間(MST)7個(gè)月，1、2年生存率分別為 28.1% 和 7.1%［13］。Zhang 等［14］報(bào)道此方案針對(duì)晚期初治食管鱗癌患者有效率達(dá)48.6%，CR和PR分別為2.8%和45.7%，中位疾病進(jìn)展時(shí)間(MTTP)7個(gè)月，MST 13個(gè)月，86.2%的患者吞咽困難和疼痛得到緩解。我科自2008年1月～2010年1月間共應(yīng)用自體CIK細(xì)胞輸注聯(lián)合紫杉醇順鉑方案治療晚期食道癌患者59例。其中完全緩解率為 1.7%(1/59)，部分緩解率為 30.5%(18/59)，穩(wěn)定 52.5%(31/59)，進(jìn)展 15.3%(9/59)。中位進(jìn)展時(shí)間7.6個(gè)月，中位生存時(shí)間11.7個(gè)月。主要毒性反應(yīng)為外周血細(xì)胞下降、消化道反應(yīng)、脫發(fā)及外周神經(jīng)毒性。Ⅰ～Ⅲ度粒細(xì)胞減少率為74.6%，Ⅳ度粒細(xì)胞減少率為6.8%，經(jīng)及時(shí)應(yīng)用人粒細(xì)胞集落刺激因子治療，粒細(xì)胞數(shù)量均可在化療前恢復(fù)正常，2例患者出現(xiàn)粒細(xì)胞減少相關(guān)性發(fā)熱，經(jīng)及時(shí)預(yù)防性應(yīng)用廣譜強(qiáng)效抗菌藥及升血治療，在短期內(nèi)可控制發(fā)熱，繼而的化療用藥劑量減少25%，未在出現(xiàn)Ⅳ度粒細(xì)胞減少。無(wú)因此退出治療者。Ⅰ～Ⅲ度血小板減少率為59.3%，未見(jiàn)Ⅳ度血小板減少。Ⅰ～Ⅲ度貧血發(fā)生幾率為62.7%，未見(jiàn)Ⅳ度貧血發(fā)生。因血小板及紅細(xì)胞恢復(fù)較慢，雖經(jīng)支持治療恢復(fù)正常，共有6例患者因此而推遲治療，延遲時(shí)間均小于1周。Ⅰ～Ⅲ度消化道反應(yīng)發(fā)生率為78.0%，多見(jiàn)Ⅰ～Ⅱ度，未見(jiàn)Ⅳ度惡心嘔吐。無(wú)因消化道反應(yīng)退出治療者。Ⅰ～Ⅱ度口炎發(fā)生率為13.6%，Ⅰ～Ⅲ度脫發(fā)發(fā)生率為84.7%，Ⅰ～Ⅱ度周圍神經(jīng)病發(fā)生率為47.5%。6例患者因化療毒性而延遲治療，延遲時(shí)間均小于1周，無(wú)因毒性反應(yīng)終止治療者，無(wú)治療相關(guān)死亡。

本組應(yīng)用自體CIK細(xì)胞輸注聯(lián)合紫杉醇順鉑方案治療晚期食道癌59例患者，疾病控制率(ORR+SD Disease Control)為 84.7%(50/59)，初治病人為85.7%(12/14)，復(fù)治病人為 84.4%(38/45)。療效突出，毒性反應(yīng)溫和，容易糾正和控制，治療順應(yīng)性好，有效的提高了患者的生存質(zhì)量。中位進(jìn)展時(shí)間7.6個(gè)月，中位生存時(shí)間11.7個(gè)月，與其他文獻(xiàn)相比，未見(jiàn)有延長(zhǎng)的趨勢(shì)。目前仍缺乏大型前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果以確定其在晚期食道癌綜合治療中的優(yōu)勢(shì)，值得我們進(jìn)一步深入研究。

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