吳逢波，占 美，黃 晶，唐 堯（四川大學(xué)華西醫(yī)院藥劑科，成都 610041）

病毒性肝炎是由多種肝炎病毒引起的，以肝臟炎癥和壞死病變?yōu)橹鞯囊唤M傳染病。臨床上以疲乏、食欲減退、肝腫大、肝功能異常為主要表現(xiàn)，部分病例會出現(xiàn)黃疸?？帱S注射液的主要成分包括苦參、大黃、茵陳、柴胡、大青葉5味中藥。藥方源于張仲景的《傷寒論》，具有退黃降酶、保肝護(hù)肝的作用，主治濕熱型黃疸，也用于黃疸病毒性肝炎。本研究采用系統(tǒng)評價的方法對苦黃注射液與門冬氨酸鉀鎂治療病毒性肝炎的療效及安全性進(jìn)行評價，以為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 試驗設(shè)計 隨機(jī)對照試驗（RCT），無論是否采用盲法均納入研究。

1.1.2 研究對象 病毒性肝炎患者。診斷標(biāo)準(zhǔn)包括1995年5月“北京第五次全國傳染病寄生蟲病學(xué)術(shù)會議”修訂的病毒性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)；2000年（西安）“全國病毒性肝炎學(xué)術(shù)會議”修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)；“第十次全國病毒性肝炎學(xué)術(shù)會議”修訂的《病毒性肝炎防治方案》診斷標(biāo)準(zhǔn)及《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》。

1.1.3 干預(yù)措施 治療組給予苦黃注射液治療；對照組給予門冬氨酸鉀鎂治療，2組均同時給予常規(guī)治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 總有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2 文獻(xiàn)檢索

計算機(jī)檢索Cochrane圖書館（2011年第1期）、PubMed（1978－2011.5）、EMBase（1974－2011.5）、中國知網(wǎng)（CNKI）（1978－2011.5）、維普（VIP）（1989－2011.5）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）（1978－2011.5）。中文檢索詞：“苦黃”、“肝炎”、“隨機(jī)”、“對照”；英文檢索詞：“Kuhuang”、“Viral hepatitis”、“randomized controlled trial”等。文獻(xiàn)檢索語種為中文和英文。

1.3 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評價

由2位研究者對文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價，并采用交叉核對的方式，必要時聯(lián)系原文獻(xiàn)的作者確定試驗實施過程，如遇分歧通過討論解決或由第三者判定。文獻(xiàn)質(zhì)量評價按照《Cochrane系統(tǒng)評價手冊》5.0.2版的文獻(xiàn)質(zhì)量評價方法進(jìn)行評價：①隨機(jī)方法是否正確；②是否做到分配隱藏；③是否實施盲法；④有無失訪和退出，如有失訪或退出，是否采用意向性分析（ITT）。根據(jù)《Cochrane系統(tǒng)評價員手冊》推薦的《偏倚風(fēng)險評價工具》對納入研究產(chǎn)生偏移的風(fēng)險進(jìn)行評估。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.0軟件對研究數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。對納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗，若P≤0.1，則各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；反之，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。連續(xù)性變量結(jié)果采用均數(shù)差（MD）表示效應(yīng)量，非連續(xù)性變量結(jié)果采用比值比（OR）或危險比（RR）表示效應(yīng)量，區(qū)間估計采用95%可信區(qū)間（CI）表示。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢出26篇文獻(xiàn)，通過閱讀文題、摘要及全文后，排除非RCT、動物實驗、綜述等，最后納入8項[1～8]符合納入標(biāo)準(zhǔn)的RCT。納入的所有試驗實施地點均為中國。納入研究的基本信息詳見表1。

表1 納入研究基本信息Tab 1 Basic information of studies included

2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量

納入的8項RCT均是平行設(shè)計的對照試驗，均自稱是“隨機(jī)”，但無一項研究詳細(xì)描述了其隨機(jī)方法，所有試驗均未描述分配隱藏的實施情況，均未描述是否采用了盲法，產(chǎn)生偏移的風(fēng)險較高。納入研究方法學(xué)質(zhì)量評價詳見表2。

表2 納入研究方法學(xué)質(zhì)量評價Tab 2 Quality evaluation of studies included

圖1 總有效率的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of total effective rate

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 納入的8項RCT[1～8]均報道了治療后的總有效率。各研究間存在異質(zhì)性（P＝0.05，I2＝51%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，詳見圖1。Meta分析結(jié)果顯示，治療組治療病毒性肝炎患者的總有效率明顯優(yōu)于對照組，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR＝1.34，95%CI（1.22，1.46），P＜0.000 01]，表明苦黃注射液治療病毒性肝炎效果較好。

2.3.2 不良反應(yīng) 納入研究中僅3項RCT[3，5，7]報道了治療過程中不良反應(yīng)的發(fā)生情況。2項RCT在治療過程中2組均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，所有不良反應(yīng)均較輕微，患者可以耐受。各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性（P＝0.06，I2＝72%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)量，詳見圖2。Meta分析結(jié)果顯示，治療組與對照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR＝3.33，95%CI（0.16，69.75），P＝0.44]，表明兩藥治療病毒性肝炎安全性較好。

圖2 不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of adverse drug action

3 討論

本研究結(jié)果顯示，苦黃注射液治療病毒性肝炎的總有效明顯優(yōu)于門冬酸鉀鎂。治療過程中，不良反應(yīng)均較輕微，患者可以耐受，2組的不良反應(yīng)發(fā)生率相似。

納入的研究在方法學(xué)質(zhì)量方面存在局限性：（1）方法學(xué)質(zhì)量：本次研究納入8項RCT發(fā)生偏移的風(fēng)險均較高，存在的主要問題為：隨機(jī)方法不清，隱藏分配不詳，存在選擇性偏倚，所有試驗均未描述盲法和失訪/退出報道缺陷，存在實施性偏倚的高度可能性和損耗性偏倚的高度可能性；納入研究均為中文文獻(xiàn)且數(shù)量偏少，缺乏灰色文獻(xiàn)，可能會漏掉陰性結(jié)果的研究而產(chǎn)生發(fā)表偏倚。（2）本系統(tǒng)評價納入的RCT數(shù)量僅8篇，納入研究太少，各研究納入觀察對象數(shù)量太少，致使合并結(jié)果的證據(jù)強(qiáng)度太弱。（3）結(jié)局指標(biāo)：各研究結(jié)局指標(biāo)不盡相同，有些指標(biāo)只在個別研究中報道。（4）研究對象：各試驗的納入標(biāo)準(zhǔn)不完全一致，研究患者病情可能存在較大差異。（5）干預(yù)措施：各試驗實施時間范圍較廣，從14天到60天不等，有些合并研究中的試驗的給藥劑量、治療時間不同，可能造成各研究間的臨床異質(zhì)性；（6）不良反應(yīng)：本系統(tǒng)評價納入研究的治療以及隨訪時間均不夠長，加上對于不良反應(yīng)的報告不規(guī)范。因此，關(guān)于苦黃注射液的不良反應(yīng)還不能得出確切的結(jié)論，尤其是作為中藥注射劑，其不良反應(yīng)更應(yīng)該受到臨床的高度重視。

綜上所述，在總有效率方面，苦黃注射液組明顯優(yōu)于門冬酸鉀鎂組，2組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，而不良反應(yīng)發(fā)生率方面2組相似。但由于納入研究的數(shù)量和質(zhì)量上的限制，上述結(jié)論需謹(jǐn)慎對待，期待日后有更高質(zhì)量的RCT加以驗證。

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