范智彥

(蒼山縣人民醫(yī)院，山東 臨沂 277700)

重癥監(jiān)護(hù)病房的患者病情危重，均有嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病，如顱腦外傷、重大手術(shù)后，多伴有免疫力功能低下、多器官衰竭、各種侵襲性操作等，易感因素較多，治療藥物復(fù)雜，特別是廣譜多聯(lián)抗生素的使用，多重耐藥菌的出現(xiàn)使得重癥感染患者的抗生素選擇壓力較大。作為一名臨床藥師針對(duì)某一個(gè)環(huán)節(jié)重點(diǎn)關(guān)注，通過(guò)分析協(xié)助醫(yī)生選擇合適的抗生素，為拯救病人的生命爭(zhēng)取時(shí)間。在此介紹1例外傷術(shù)后伴顱內(nèi)感染的患者抗菌藥物選擇。

1 病史簡(jiǎn)介

患者，男，46歲，因“車禍傷及頭面部，胸部，昏迷半小時(shí)余”于2009年11月7日入院，隨后給予急癥去骨瓣減壓術(shù)+顱內(nèi)血腫清除術(shù)，術(shù)后轉(zhuǎn)入ICU治療，給予呼吸機(jī)輔助呼吸，血液濾過(guò)清除降炎性介質(zhì)，脫水降顱壓，營(yíng)養(yǎng)腦細(xì)胞，預(yù)防應(yīng)激性潰瘍，抗感染，化痰，營(yíng)養(yǎng)支持及對(duì)癥治療。

腦脊液細(xì)胞學(xué)和生化檢查:腺苷脫氫酶21.93 U·L－1，糖定量1.4mmol·L－1，氯化物117.7mmol·L－1，蛋白量3.2g·L－1，腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果為鮑氏不動(dòng)桿菌，僅對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦、米諾環(huán)素敏感。

針對(duì)細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果給予患者用藥情況:0.9%氯化鈉100mL+頭孢曲松(羅氏芬)2.0g，每日1次靜脈滴注(9 d);0.9%氯化鈉20mL+頭孢哌酮/舒巴坦(舒普深)2.0g，每隔6 h靜脈推注(3 d);0.9%氯化鈉40mL+哌拉西林/他唑巴坦(邦達(dá))4.5 g，每隔6 h 靜脈推注(6 d)。

2 分析

2.1 鮑曼不動(dòng)桿菌 通常在水和土壤中出現(xiàn)，是一類不發(fā)酵糖類的革蘭陰性球桿菌。由于該菌一般只引起免疫功能下降者生病，因此常被認(rèn)為條件致病菌而忽略了它的重要性。院內(nèi)該菌感染多見(jiàn)于大手術(shù)，有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的患者。醫(yī)療環(huán)境改變和患者的自身?xiàng)l件，不動(dòng)桿菌的耐藥情況嚴(yán)重。

2.2 治療顱內(nèi)感染抗菌藥物選擇 抗菌藥物透過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦脊液的能力受多種因素影響，藥物向腦內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的膜擴(kuò)散速度取決于該藥在體液pH 7.4時(shí)的分配系數(shù)和解離度;一般來(lái)說(shuō)，在血漿pH 7.4時(shí)弱堿性藥物主要以非解離型存在，容易向腦脊液轉(zhuǎn)移;另外藥物與血漿蛋白結(jié)合率也能在一定程度上影響血－腦脊液間的藥物分配;藥物的親脂性才是藥物能否透過(guò)血－腦屏障的決定因素。正常腦膜條件下，大多數(shù)抗菌藥物不能通過(guò)血腦屏障，在腦膜有炎癥時(shí)細(xì)菌產(chǎn)生酸性代謝產(chǎn)物，腦脊液pH值下降，血/腦脊液pH梯度升高，抗生素的透過(guò)率增加。綜上所述治療顱內(nèi)感染選擇抗菌藥物的原則:①藥物能通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦脊液;②藥物應(yīng)對(duì)目標(biāo)細(xì)菌有良好的殺菌活性;③所選擇的藥物劑量須夠大，保證在腦脊液中呈現(xiàn)較高的殺菌濃度;④必要時(shí)，選擇協(xié)同作用的藥物聯(lián)合用藥。

2.3 選用的抗菌藥物 三種酶抑制劑特點(diǎn):舒巴坦為不可逆性競(jìng)爭(zhēng)型β－內(nèi)酰胺酶抑制劑，他唑巴坦是新型青霉烷砜類β－內(nèi)酰胺酶抑制劑，它在舒巴坦結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上增加1個(gè)三氮唑環(huán)，以提高抑酶效果，具有穩(wěn)定性高、抑酶活性強(qiáng)等特點(diǎn)。舒巴坦和他唑巴坦都能透過(guò)血腦屏障，克拉維酸鉀是第一個(gè)用于臨床的β－內(nèi)酰胺酶抑制劑，較其他二種酶抑制作用弱，且不易透過(guò)血腦屏障［1］。舒巴坦與大多數(shù)β－內(nèi)酰胺類不同，它可以直接作用于細(xì)菌的青霉素結(jié)合蛋白PBP2，從而顯示出它對(duì)不動(dòng)桿菌的獨(dú)特殺菌作用［2～4］。同時(shí)它可以抑制細(xì)菌產(chǎn)生的多種β－內(nèi)酰胺酶(TEM1、TEM2、SHV1等)和多數(shù)超廣譜β－內(nèi)酰胺酶(ESBLs)，以此應(yīng)對(duì)多種水解酶耐藥。

頭孢哌酮－舒巴坦:適用于產(chǎn)酶細(xì)菌為主的革蘭陰性桿菌所致的感染，增強(qiáng)了對(duì)不動(dòng)桿菌的抗菌活性。頭孢哌酮和舒巴坦的血漿蛋白結(jié)合率分別為70% ～93.5%和38%，頭孢哌酮對(duì)血腦屏障的滲透性較差，腦脊液中頭孢哌酮濃度隨腦脊液蛋白含量增高而增高，與腦脊液中細(xì)胞數(shù)無(wú)關(guān)［1］，不是治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染最佳選擇。

哌拉西林－他唑巴坦:對(duì)不產(chǎn)或產(chǎn)β－內(nèi)酰胺酶的不動(dòng)桿菌亦具有良好抗菌作用，哌拉西林和他唑巴坦的血漿蛋白結(jié)合率均為30% ～40%［2］，二者均能透過(guò)血腦屏障。

頭孢曲松鈉:對(duì)革蘭陰性桿菌產(chǎn)生的廣譜內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，對(duì)革蘭陰性桿菌特別是腸桿菌屬菌有強(qiáng)大的抗菌活性;血漿蛋白結(jié)合率均為95%，頭孢曲松能可逆性地與白蛋白結(jié)合，其結(jié)合率隨藥物濃度的增高而降低;藥物吸收后，組織穿透力強(qiáng)、體內(nèi)分布廣，腦脊液中保持較高藥物濃度時(shí)間長(zhǎng)。

米諾環(huán)素:半合成四環(huán)素類抗生素，脂溶性高，口服吸收完全，可有效的透過(guò)血腦屏障［5］。

2.4 藥物的選擇 患者入院近2個(gè)月查出耐藥的不動(dòng)桿菌，期間應(yīng)用多種抗生素，包括碳青霉烯類、含酶抑制劑的復(fù)合制劑和新一代抗MRSA的藥物，行開顱手術(shù)，氣管切開，使腦外圍組織和血腦屏障受到破壞，因而各種因素繼發(fā)性顱內(nèi)感染，不動(dòng)桿菌的耐藥機(jī)制復(fù)雜，應(yīng)選擇復(fù)合制劑的抗菌藥物，且需聯(lián)合用藥。

通過(guò)對(duì)三種酶抑制劑藥物的分析，克拉維酸鉀不易透過(guò)血腦屏障，舒巴坦和他唑巴坦都能透過(guò)血腦屏障，雖然他唑巴坦抑酶活性比舒巴坦強(qiáng)，但是舒巴坦對(duì)不動(dòng)桿菌有獨(dú)特的殺菌作用，所以對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)不動(dòng)桿菌的感染，選擇含舒巴坦的復(fù)合制劑更適合。

通過(guò)對(duì)所選擇的三種抗菌藥物的分析，雖然頭孢曲松鈉不論腦膜有無(wú)炎癥都能透過(guò)血腦屏障，達(dá)到有效抑菌濃度。但是患者的腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果，體外只對(duì)頭孢哌酮舒巴坦和米諾環(huán)素敏感。針對(duì)感染的部位，為了提高抗菌藥物透過(guò)血腦屏障的能力，可以在應(yīng)用甘露醇脫水降低顱內(nèi)壓后再靜滴抗菌藥物。

綜上所述，調(diào)整治療方案，靜脈滴注甘露醇后，首先靜滴磷霉素，其與β－內(nèi)酰胺類抗菌藥物具有協(xié)同殺菌作用，可透過(guò)血腦屏障，炎癥時(shí)可達(dá)同期血藥濃度的50%，且作用于細(xì)菌細(xì)胞壁合成的早期。用量為每4 g磷霉素溶于至少250mL液體中，每天三次靜脈滴注。其次續(xù)滴孢哌酮舒巴坦，但要調(diào)整其用量，舒普深為游離的頭孢哌酮和舒巴坦1∶1比例混合而成，舒巴坦每日推薦最大計(jì)量為4個(gè)g，舒普深的用法用量改為4 g每天兩次靜脈滴注，另增加頭孢哌酮4 g，分兩次與舒普深同時(shí)滴注。再聯(lián)合米諾環(huán)素口服，首次劑量為0.2g，以后每12 h服用本品0.1 g。與醫(yī)生溝通后，采納治療方案，用藥3 d后體溫呈下降趨勢(shì)，4周后腰椎穿刺腦脊液清澈。對(duì)于多重耐藥不動(dòng)桿菌要聯(lián)合治療，療程大約需要4～6 周［6］。

3 討論

通過(guò)對(duì)一例外傷術(shù)后伴顱內(nèi)感染抗菌藥物選擇分析，結(jié)合重癥監(jiān)護(hù)室耐藥菌的特點(diǎn)及患者感染部位、嚴(yán)重程度，綜合分析，篩選出適合于患者的藥物治療方案，促進(jìn)抗菌藥物的合理應(yīng)用，提高治療效果。

［1］國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典臨床用藥須知:化學(xué)藥和生物制品卷(2005年版)［S］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2005:491－511.

［2］Suh B，Shapiro T，Jones R，et al.In vitro activity of beta －lactamase inhibitors against clinical isolates of Acinetobacter species［J］.Microb lnfect Dis，1995，21(2):111 －114.

［3］Levin AS，Levy CE，Manrique AE，et al.Severe nosocomial infections with imipenem－resistance Acinetobacter baumannii treated with ampicillin/sulbactam［J］.Int J Antimicrob Agents，2003，21(1):58 －62.

［4］張嬰元，張敬德，周樂(lè)，等.頭孢哌酮－舒巴坦體外抗菌作用研究［J］.中華內(nèi)科雜志，1995，34(10):676 －679

［5］Joshi N，Miller DQ.Doxycycline revisited［J］.Arch Intern Med，1997，157(13):1421 －1428.

［6］Rodríguez Guardado A，Blanco A，Asensi V，et al.Multidrug－resistant Acinetobacter meningitis in neurosurgical patients with intraventricular catheters:assessment of different treatments［J］.J Antimicrob Chemother，2008，61(4):908－913.