轉(zhuǎn)化液水分在青霉素鈉無菌原粉共沸過程中對(duì)收率及質(zhì)量的影響

董紅

（哈藥集團(tuán)制藥總廠 黑龍江 哈爾濱 150086）

青霉素鈉是抗生素?zé)o菌制劑中應(yīng)用較廣的抗生素，其突出的特點(diǎn)是毒性小，但青霉素鈉無菌制劑在生產(chǎn)時(shí)，需用青霉素工業(yè)鉀鹽經(jīng)轉(zhuǎn)化成為青霉素鈉水溶液與丁醇混合液即轉(zhuǎn)化液，經(jīng)除菌過濾后再減壓蒸餾后得到的。轉(zhuǎn)化液是很不穩(wěn)定的，遇酸、堿或加熱都易分解而失去活性：青霉素鈉在水溶液狀態(tài)下容易水解，并且其分子從新排列，形成聚合物，有時(shí)在很溫和的條件下，也形成聚合物；分子中最不穩(wěn)定的部分是β—內(nèi)酰胺環(huán)，而其抗菌能力是由β—內(nèi)酰胺環(huán)決定的，而青霉素鈉的降解產(chǎn)物幾乎都不具有活性，因此，在青霉素的提煉工藝中，應(yīng)最大限度地避免降解，減少聚合物的產(chǎn)生。

現(xiàn)在我們采用的轉(zhuǎn)化設(shè)備為陽離子樹脂交換柱，由于其轉(zhuǎn)化步驟較多，水洗、混合丁醇過程較復(fù)雜，需操作人員隨時(shí)檢驗(yàn)轉(zhuǎn)化過程參數(shù)，人為操作因素對(duì)轉(zhuǎn)化液水分影響較大，經(jīng)常在15~35%之間波動(dòng)。但轉(zhuǎn)化液水分過低，則會(huì)使轉(zhuǎn)化液直接析出少量結(jié)晶體，無法進(jìn)行除菌過濾，就無法進(jìn)行下一步提純；轉(zhuǎn)化液水分過高，則嚴(yán)重影響轉(zhuǎn)化液的共沸結(jié)晶，造成共沸周期延長，共沸飽和溫度升高，極易產(chǎn)生聚合物，收率和質(zhì)量均受到很大程度的影響。為此我們?cè)诳刂妻D(zhuǎn)化液水分方面做了大量改進(jìn)，把轉(zhuǎn)化液水分嚴(yán)格控制在18~24%之間，僅此一項(xiàng)，共沸由原來的6.5小時(shí)左右縮短為現(xiàn)在的4.5小時(shí)左右，共沸飽和溫度由原來的51℃降到了現(xiàn)在的45℃，收率提高了1.5%，聚合物合格率達(dá)到了100%，質(zhì)量得到明顯的提高，成本有所下降，創(chuàng)造了良好的經(jīng)濟(jì)效益。

控制轉(zhuǎn)化液水分措施：

從生產(chǎn)實(shí)際出發(fā)，我們采取了如下措施：

1）對(duì)所有的儲(chǔ)罐及承接罐從新計(jì)量，增加稱重儀器，對(duì)各罐的料液使用情況做到準(zhǔn)確的在線監(jiān)測(cè)。

2）固定投料量、工藝用水、丁醇使用量，嚴(yán)格控制轉(zhuǎn)化前溶解液的物料配比。

3）控制轉(zhuǎn)化速率，提高檢測(cè)頻率，在保證完全轉(zhuǎn)型的前提下，以盡快速度完成轉(zhuǎn)化。

4）控制好轉(zhuǎn)化結(jié)尾時(shí)丁醇頂洗量、工藝用水頂洗量。

轉(zhuǎn)化液水分控制后產(chǎn)生的效益

從以上數(shù)據(jù)對(duì)比證明：我們對(duì)轉(zhuǎn)化液水分控制后，收效顯著。

依據(jù)生產(chǎn)統(tǒng)計(jì)其經(jīng)濟(jì)效益十分可觀：

轉(zhuǎn)化液水分控制前，去除結(jié)晶析出批號(hào)：

按每月116200十億計(jì)算

月平均收率：90.5%，月產(chǎn)鈉鹽：116200×90.5%÷1.603= 65602.6kg

年產(chǎn)鈉鹽：65602.6×12=787231.2kg

轉(zhuǎn)化液水分控制后：

按月平均收率：92.3%，月產(chǎn)鈉鹽：116200×92.3%÷1.603= 66907.4kg

年產(chǎn)鈉鹽：66907.4×12=802888.8kg

平均每月增產(chǎn)鈉鹽：1304.8kg

年增產(chǎn)鈉鹽：1304.8kg×12=15657.6kg（折合25099.13十億）

按每100元/十億計(jì)算。年增效益：25099.13十億×100元/十億=251萬元

總結(jié)分析：

通過對(duì)轉(zhuǎn)化液水分控制，使鈉鹽共沸結(jié)晶周期縮短2小時(shí)，收率提高了近2%，降低了生產(chǎn)成本，增產(chǎn)增效。同時(shí)由于轉(zhuǎn)化液水分的降低，使共沸結(jié)晶速度加快，從而避免了青霉素在高溫條件下所產(chǎn)生的不穩(wěn)定因素。自轉(zhuǎn)化液水分控制以來，聚合物已從不合格的邊緣達(dá)到完全合格，青霉素鉀鹽生產(chǎn)一次合格率達(dá)到100%，出口合格率達(dá)到99%。

結(jié)論：

在提純的鈉鹽共沸結(jié)晶過程中，轉(zhuǎn)化液水分控制（底限控制）是降低共沸結(jié)晶溫度，縮短共沸結(jié)晶周期及提高產(chǎn)品質(zhì)量的最有效途徑。