陳震華

（江蘇通用藥業(yè)有限公司，常州 213015）

第3代頭孢菌素的應(yīng)用與細(xì)菌耐藥性

陳震華

（江蘇通用藥業(yè)有限公司，常州 213015）

第3代頭孢菌素；應(yīng)用；耐藥性

伴隨著第3代頭孢菌素在臨床上的廣泛應(yīng)用，細(xì)菌對第3代頭孢菌素的耐藥性也迅速增長，現(xiàn)對第3代頭孢菌素用藥的現(xiàn)狀、體外抗菌活性的變化情況和藥代動力學(xué)／藥效學(xué)進(jìn)行分析，用于指導(dǎo)臨床正確選擇第3代頭孢菌素。

1 第3代頭孢菌素的臨床用藥現(xiàn)狀

我國是世界上抗菌藥物使用的大國，據(jù)不完全統(tǒng)計，我國住院患者使用抗菌藥物的費用占總費用的 50%以上，住院患者的抗生素使用率高達(dá)80%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于30%的國際水平。我國已成為世界上濫用抗生素最為嚴(yán)重的國家之一。如果細(xì)菌對頭孢類抗生素產(chǎn)生耐藥性，不但會給臨床治療造成極大的困難，也會大大增加治療的費用[1]。與此同時長時間使用第 3代頭孢菌素類藥物易使患者體內(nèi)正常菌群發(fā)生改變，導(dǎo)致二重感染，其發(fā)生率為2%～15%。

2 第3代頭孢菌素的耐藥機(jī)制

頭孢類抗生素是β-內(nèi)酰胺類抗生素，細(xì)菌對β-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性的主要機(jī)制有三種：產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶；PBP靶位的改變；膜通透性改變。其中臨床上發(fā)生最為頻繁的是產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，發(fā)生率約為80%，膜通透性改變和靶位的發(fā)生率分別為12%和8%。β-內(nèi)酰胺酶種類繁多，有200余種。致病菌不管是由什么介導(dǎo)，β-內(nèi)酰胺酶仍是抗生素產(chǎn)生耐藥的最重要機(jī)制。第3代頭孢菌素對革蘭陰性菌產(chǎn)生耐藥的主要機(jī)制是由于藥物通過革蘭陰性菌細(xì)菌外膜的擴(kuò)散程度相對比較緩慢，同時對β-內(nèi)酰胺酶又具有較高的親和性。目前全世界已發(fā)現(xiàn)的2000多種耐藥基因中有130多種就屬第3代頭孢菌素的耐藥基因。臨床上常見的細(xì)菌感染主要有敗血癥、肺部感染等。第3代頭孢類對較重的細(xì)菌感染具有較好的治療效果，副作用小，但是細(xì)菌一旦具有這種耐藥基因，那么頭孢類抗生素對這種細(xì)菌感染的患者就會不再產(chǎn)生任何的治療作用。

3 臨床常見致病菌對第3代頭孢菌素的耐藥性

3.1 革蘭陰性桿茵革蘭陰性桿菌對第 3代頭孢菌素耐藥的主要原因是因為其產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(EsBLs)、金屬 Bβ-內(nèi)酰胺酶、Ampcβ-內(nèi)酰胺酶。臨床上EsBLs的類別和數(shù)量呈現(xiàn)出逐年增加的趨勢。在我國，ESBLs在革蘭陰性桿菌中的發(fā)生率一般為 6%～39%。革蘭陰性桿菌是感染性疾病，尤其是住院者醫(yī)院感染的主要病原菌。據(jù)相關(guān)研究報道，革蘭陰性桿菌在醫(yī)院感染中占總分離菌的 47.98%～79.30%，其中大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、不動桿菌、陰溝腸桿菌分列前5位。有研究結(jié)果表明革蘭陰性桿菌對第3代頭孢菌素：頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢他啶的耐藥率分別為 41%、42%、27%。肖永紅通過對 13家醫(yī)院2000例致病菌進(jìn)行敏感試驗，結(jié)果顯示革蘭陰性桿菌對第3代頭孢菌素：頭孢他啶、頭孢噻肟、頭孢曲松等的耐藥率一般是10%～20%，個別達(dá)30%，而大腸埃希菌對3代頭孢菌素的耐藥率一般在10%以下。這進(jìn)一步說明大多數(shù)革蘭陰性桿菌對第3代頭孢菌素敏感。中南大學(xué)湘雅醫(yī)院研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)陰溝腸桿菌對第 3代頭孢菌素的耐藥率在50%以上，肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌耐藥率在30%左右，但有逐年增高的趨勢。溫州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院通過對分離4666株臨床細(xì)菌對第3代頭孢菌素的耐藥性情況顯示，平均耐藥率已高達(dá)34.29%，其中頭孢噻肟耐藥性最高，革蘭陰性桿菌對第3代頭孢菌素的總耐藥率為 33.78%，且呈逐漸上升趨勢。隨著第3代頭孢菌素等在臨床上的廣泛應(yīng)用，近些年來出現(xiàn)了產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌，而且在臨床分離的比率亦有逐年上升趨勢。

3.2 革蘭陽性球菌革蘭陽性菌中最常見的院內(nèi)感染致病菌是金黃色葡萄球菌，金黃色葡萄球菌具有可同時對多種抗生素耐藥的特性，因此在臨床治療上相對而言十分困難。據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)報道，第3代頭孢菌素對革蘭陽性細(xì)菌的總耐藥率為40.05%，其中以糞腸球菌和金黃色葡萄球菌的耐藥率最高，分別為56.68%、47.25%。研究發(fā)現(xiàn)肺炎鏈球菌PBPla和PBP2x的改變和其對第3代頭孢菌素的耐藥性具有顯著的相關(guān)性。但它對第3代頭孢菌素的耐藥情況并不常見。耐β-內(nèi)酰胺類抗生素的肺炎鏈球菌日趨增長是由于耐藥菌株的傳播和耐藥基因在苗株間的水平轉(zhuǎn)移誘發(fā)的。細(xì)菌對青霉素的耐藥程度在一些國家雖然有所差異（西班牙為40%，美國為2%），但肺炎鏈球菌對耐第 3代頭孢菌素的耐藥率卻基本一致（89%）。由于肺炎鏈球菌是獲得性的，易于在住院患者中的傳播，耐藥性很難根除。

4 對策

開發(fā)研制新的高效、低毒、廣譜的抗菌藥物，尤其是開發(fā)新的、穩(wěn)定性高的藥物以及新的酶抑制劑，抗菌藥物的用量和用法與其耐藥性呈正相關(guān)，因此醫(yī)務(wù)人員不但要嚴(yán)格掌握抗菌藥物的適應(yīng)癥，還應(yīng)當(dāng)參考體外藥敏試驗結(jié)果，有計劃地用藥，控制使用抗菌藥物，在不同范圍輪換使用不同抗生素。加強(qiáng)中西藥的聯(lián)合使用應(yīng)對細(xì)菌抗藥性。中藥作為后抗生素時代的替代藥物，形成理論指導(dǎo)的治療微生物感染類疾病（傷寒和溫?。┮簿哂杏凭玫臍v史，至今沒有出現(xiàn)抗藥性問題，這表明中藥的確有抗菌，延緩、消除細(xì)菌耐藥性的作用。多數(shù)中藥及其復(fù)方表現(xiàn)出了廣譜抗菌作用，譬如恢復(fù)人體微生態(tài)平衡、調(diào)節(jié)免疫、增強(qiáng)抗感染、逆轉(zhuǎn)耐藥性作用等，這讓中藥在臨床應(yīng)用中極具潛力。

[1] 肖永紅,高磊,李耘.頭孢地尼、頭孢泊肟酯、頭孢克洛對常見社區(qū)感染細(xì)菌的抗菌活性及藥代動力學(xué)／藥效學(xué)特征比較[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2004,84:1867-1871.

10.3969/j.issn.1672-2779.2012.10.055

1672-2779（2012）-10-0087-02

2012-03-11）