胃腸道間質(zhì)瘤的診治進(jìn)展綜述

馮廣革 王昌波 陳忠彪

廣西醫(yī)科大學(xué)第六附屬醫(yī)院普外科 玉林 537000

胃腸道間質(zhì)瘤的診治進(jìn)展綜述

馮廣革 王昌波 陳忠彪

廣西醫(yī)科大學(xué)第六附屬醫(yī)院普外科 玉林 537000

胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)是一組獨(dú)立起源于胃腸道間質(zhì)干細(xì)胞的腫瘤，由未分化或多能的梭形或上皮樣細(xì)胞組成，免疫表型表達(dá)c－Kit蛋白(CD117)，遺傳學(xué)上有c－Kit基因突變。本文分別從概念、組織起源、病理特點(diǎn)、臨床特點(diǎn)、生物學(xué)行為、診斷與鑒別診斷、治療進(jìn)展及預(yù)后等方面研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

胃腸道間質(zhì)瘤;診治;進(jìn)展

目前胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)新的診斷定義是:是一組獨(dú)立起源于胃腸道間質(zhì)干細(xì)胞的腫瘤，由未分化或多能的梭形或上皮樣細(xì)胞組成，免疫表型表達(dá)c－Kit蛋白(CD117)，遺傳學(xué)上有c－Kit基因突變，屬于消化道間葉腫瘤［1－2］。該定義近年來(lái)已逐漸得到多數(shù)學(xué)者及臨床醫(yī)師的廣泛認(rèn)同。但由于GIST自身的復(fù)雜性，對(duì)其認(rèn)識(shí)至今仍不一致，給診治帶來(lái)很多不便。本文就GIST目前的認(rèn)識(shí)和研究進(jìn)展做一綜述。

1 概念

1950年，Stout教授［3］將胃腸道間葉腫瘤分為良性的平滑肌瘤和惡性的平滑肌肉瘤，并認(rèn)為發(fā)生于胃腸道的間葉腫瘤幾乎都是平滑肌源性腫瘤。但以后的研究發(fā)現(xiàn)，這些腫物的大部分在電子顯微鏡和免疫組織化學(xué)方面沒(méi)有向平滑肌分化的證據(jù)。1983年Mazur等［4］根據(jù)腫瘤電鏡特點(diǎn)及免疫組化結(jié)果，發(fā)現(xiàn)胃腸道平滑肌源性腫瘤及神經(jīng)源性腫瘤兩大類可能為同一類病變。1996年Rosai等［5］提出將消化道平滑肌源性腫瘤及神經(jīng)源性腫瘤統(tǒng)稱為胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST);近10多年來(lái)，這一觀點(diǎn)已逐漸得到多數(shù)學(xué)者及臨床醫(yī)師的廣泛認(rèn)同。

2 組織起源

對(duì)于GIST的起源仍存在爭(zhēng)論，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為它起源于Cajal間質(zhì)細(xì)胞(胃腸道起搏細(xì)胞)，但也有觀點(diǎn)認(rèn)為來(lái)源間質(zhì)干細(xì)胞，表現(xiàn)為c－Kit(CD117)和CD34陽(yáng)性。GIST主要由梭形細(xì)胞構(gòu)成，同時(shí)存在少量上皮樣細(xì)胞，但它缺乏肌源性腫瘤及神經(jīng)源性腫瘤的典型特征，無(wú)論在組織發(fā)生、形態(tài)學(xué)，還是生物學(xué)行為和預(yù)后上都表現(xiàn)出很大的異質(zhì)性和不可預(yù)測(cè)性，因此一直被認(rèn)為是一類極其復(fù)雜的腫瘤。

3 病理特點(diǎn)

胃腸道間質(zhì)瘤是病理學(xué)或分子病理學(xué)診斷名稱。間質(zhì)瘤可分為向平滑肌分化、向神經(jīng)成分分化、雙向分化和未分化4個(gè)類型。其腫瘤直徑為1～20cm，通常邊界清楚，但一般無(wú)包膜，有時(shí)可見(jiàn)假包膜。病變位于黏膜下、肌壁內(nèi)或漿膜下層，可伴有黏膜潰瘍。切面呈灰白色到紅棕色不等，顏色與有無(wú)出血及出血的程度有關(guān)，可呈實(shí)性或囊實(shí)性，也可伴壞死及黏液變性。組織學(xué)上GIST的腫瘤細(xì)胞主要有兩種形態(tài):梭形細(xì)胞和上皮樣細(xì)胞，腫瘤組織可由梭形細(xì)胞或上皮樣細(xì)胞為主或由兩種細(xì)胞共同組成。梭形細(xì)胞形同正常宮頸壁間質(zhì)細(xì)胞或平滑肌細(xì)胞，細(xì)胞排列成編織狀或魚骨狀，核形兩端稍燉，胞質(zhì)輕至中度嗜伊紅性。少部分呈交叉束狀、柵欄狀、漩渦狀和假菊花團(tuán)樣排列。細(xì)胞密度增加、核形多樣、核分裂像易見(jiàn)和侵犯血管等為惡性依據(jù)。上皮樣細(xì)胞呈卵圓形、星狀或多極性。核圓形，核周空殼區(qū)為人工假象，在充分固定的組織中表現(xiàn)為弱嗜酸性。部分細(xì)胞體積較大，核仁突起，核濃染，形態(tài)多樣，實(shí)屬良性特征。當(dāng)瘤細(xì)胞體積變小，且形成細(xì)胞巢或呈腺泡狀排列時(shí)多提示惡性，易發(fā)生轉(zhuǎn)移。Medeiros等［6］提出與 c－Kit陽(yáng)性者相比，c－Kit陰性者GIST在形態(tài)學(xué)上多傾向于上皮細(xì)胞型，包括PDGFR－α突變型，多起源于網(wǎng)膜/腹膜表面。

4 臨床特點(diǎn)

GIST的發(fā)病率極低，據(jù)文獻(xiàn)［5－7］估計(jì)是15～20/100萬(wàn)人，主要好發(fā)人群在40～70歲，中位年齡58歲，男性稍多于女性［7－8］?？砂l(fā)生于全消化道，好發(fā)部位依次為胃(60%～70%)、小腸(25%～35%)、大腸和闌尾(5%)及食管(2%～3%)少數(shù)(＜5%)可發(fā)生于胃腸道外，包括網(wǎng)膜、腸系膜及腹膜后等。其臨床表現(xiàn)，從良性到高度惡性;惡性GIST病程較短，多數(shù)在數(shù)月以內(nèi)，良性或早期者無(wú)癥狀，有癥狀者也無(wú)特殊病癥。GIST的癥狀與腫瘤的部位、大小和生長(zhǎng)方式有關(guān)，為非特異性，主要有腹部隱痛不適、腹部包塊、胃腸道出血以及厭食、體質(zhì)下降、惡心、腸梗阻及阻塞性黃疸等。

5 生物學(xué)行為

GIST腫瘤的生物學(xué)行為不能以簡(jiǎn)單的良惡性來(lái)判定;目前的趨勢(shì)認(rèn)為所有間質(zhì)瘤均有潛在惡性傾向，故而應(yīng)分為惡性潛能低或高的腫瘤或危險(xiǎn)程度低或高的腫瘤［9－10］。影響其生物學(xué)行為或危險(xiǎn)指數(shù)的因數(shù)很多，較公認(rèn)的是腫瘤大小和核分裂像計(jì)數(shù)，并適當(dāng)參考腫瘤部位。一般來(lái)說(shuō)，形態(tài)相似的腫瘤位于胃腸道上部者危險(xiǎn)指數(shù)偏低，而下部者偏高。此外適當(dāng)參考腫瘤的生長(zhǎng)方式、有無(wú)壞死、細(xì)胞豐富程度、主要細(xì)胞成分、細(xì)胞的異型性、組織結(jié)構(gòu)、有無(wú)黏膜浸潤(rùn)、有無(wú)潰瘍及其他分子生物學(xué)指標(biāo)等，綜合分析決定其生物學(xué)行為。文獻(xiàn)［10－11］將GIST的惡性指標(biāo)分肯定惡性和潛在惡性，進(jìn)而將GIST分為良性(無(wú)惡性指標(biāo))、潛在惡性(具備1項(xiàng)潛在惡性指標(biāo))和惡性(具備1項(xiàng)肯定惡性或2項(xiàng)以上潛在惡性指標(biāo))?？隙◥盒灾笜?biāo):⑴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(經(jīng)組織學(xué)證實(shí))。⑵浸潤(rùn)?quán)徑鞴佟撛趷盒灾笜?biāo):⑴胃間質(zhì)瘤﹥5.5cm，腸間質(zhì)瘤﹥4.0cm。⑵胃間質(zhì)瘤核分裂像﹥1/10HPF，腸間質(zhì)瘤只要出現(xiàn)核分裂像。⑶腫瘤中心壞死明顯。⑷核異型性大。⑸細(xì)胞密度大。⑹鏡下可見(jiàn)黏膜固有層或血管的浸潤(rùn)。⑺上皮樣間質(zhì)中出現(xiàn)腺泡狀結(jié)構(gòu)。

6 診斷和鑒別診斷

GIST臨床表現(xiàn)缺乏特異性，早期診斷較困難，胃鏡、小腸鏡、超聲胃鏡、腹部B超、CT及血管造影等輔助檢查對(duì)其診斷有一定幫助，其中超聲胃鏡對(duì)胃部間質(zhì)瘤確診率較高，尤其是超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢，為減少術(shù)前誤診提供了可靠的手段。CT及正電子發(fā)射體層攝影檢查對(duì)晚期GIST的轉(zhuǎn)移情況及轉(zhuǎn)移部位的判斷有較大幫助。GIST最后確診必須依賴大體及免疫病理結(jié)果。根據(jù)GIST的免疫組化特點(diǎn)，其主要標(biāo)志為:c－Kit(CD117)和CD34，以及PDGFR－α，有條件者應(yīng)進(jìn)一步檢測(cè)基因突變型。其他免疫組化指標(biāo)如SMA、S100因表達(dá)率低，特異性不高，對(duì)診斷幫助不大［12－13］。通過(guò)臨床表現(xiàn)，病理組織學(xué)上可見(jiàn)上皮樣腫瘤細(xì)胞或者平滑肌樣腫瘤細(xì)胞或者兩種細(xì)胞的混合型，呈束狀、漩渦狀或編織狀排列，結(jié)合免疫組化CD117陽(yáng)性就可以確診;還應(yīng)注意與其他肉瘤、淋巴瘤、雪旺瘤等鑒別診斷，有懷疑時(shí)應(yīng)請(qǐng)經(jīng)驗(yàn)豐富的病理專家會(huì)診。

7 治療進(jìn)展

現(xiàn)階段治療GIST的最新進(jìn)展是伊馬替尼(imatinib)與手術(shù)的聯(lián)合治療。這種聯(lián)合治療可明顯提高治療效果，延長(zhǎng)生存期。(1)特異性靶向治療:本世紀(jì)初應(yīng)用甲磺酸伊馬替尼是里程碑式的進(jìn)展，外科手術(shù)的地位及作用也受到挑戰(zhàn)。伊馬替尼又名格列衛(wèi)(glivec)，是小分子選擇性蛋白絡(luò)氨酸激酶抑制劑，用于慢性粒細(xì)胞白血病(CML)和GIST治療;臨床前實(shí)驗(yàn)證實(shí)它能抑制GIST細(xì)胞中突變型Kit的激酶活性，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞停止生長(zhǎng)和發(fā)生凋亡。伊馬替尼是第一個(gè)有效的、系統(tǒng)治療GIST的藥物，用于不可切除的或已轉(zhuǎn)移的惡性GIST，有效率可達(dá)81%。盡管該藥能有效地治療GIST，但仍有部分患者對(duì)其產(chǎn)生耐藥或不能耐受該藥的不良反應(yīng)(水腫、腹瀉、肌肉骨骼疼痛、轉(zhuǎn)氨酶升高、粒細(xì)胞減少等)，且有轉(zhuǎn)移性的晚期患者很少獲得完全緩解。而且，即使此前患者可能曾對(duì)該藥有很好的療效，但隨著使用時(shí)間的延長(zhǎng)可能產(chǎn)生獲得性的耐藥。伊馬替尼治療的基本條件是c－Kit表達(dá)陽(yáng)性，但對(duì)手術(shù)能切除者不宜輕易選擇。伊馬替尼治療效果決定于c－Kit基因、PDGFR－α基因突變類型。(2)手術(shù)治療:外科手術(shù)切除至今仍是GIST治療的主要手段。近年來(lái)，有不少學(xué)者［14－15］提倡以腹腔鏡手術(shù)切除胃和小腸間質(zhì)瘤，主張腹腔鏡手術(shù)應(yīng)選擇瘤體直徑在5cm以下，主要為了避免手術(shù)中腫瘤的意外破潰與脫落。手術(shù)切除應(yīng)徹底，手術(shù)時(shí)要避免腫瘤破裂，局部完整切除能顯著提高患者生存率，但淋巴結(jié)的清除不作為常規(guī)，因?yàn)镚IST的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移非常少見(jiàn)。對(duì)術(shù)前已有多處轉(zhuǎn)移或難以完整切除的GIST，可以先用伊馬替尼治療，尋求手術(shù)機(jī)會(huì);惡性潛能高的GIST可于術(shù)后以伊馬替尼輔助治療1 a左右，可減少術(shù)后復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率［10－16］;姑息切除者有條件應(yīng)長(zhǎng)期服用伊馬替尼，至于術(shù)后應(yīng)持續(xù)服用多久為宜，尚無(wú)定論。也有報(bào)道服藥持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)3～5 a，直至患者不能忍受為止［10］。在伊馬替尼治療下的患者，如重獲手術(shù)機(jī)會(huì)，應(yīng)該手術(shù)切除腫瘤［16－17］。(3)放療和化療收效甚微，目前已很少應(yīng)用。

8 預(yù)后

腫瘤大小和核分裂像計(jì)數(shù)是GIST最有效的預(yù)后指標(biāo)［10－18］，另外還決定于腫瘤浸潤(rùn)深度和有無(wú)轉(zhuǎn)移。無(wú)轉(zhuǎn)移的原發(fā)性GIST在完整的手術(shù)切除后5 a生存率為50%～65%，術(shù)后85%的患者最終會(huì)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。15%～50%的患者就醫(yī)時(shí)已有轉(zhuǎn)移，最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位是肝臟和腹膜，其次是肺和骨。已有轉(zhuǎn)移或不能手術(shù)的患者，中位生存期僅有10～20月，5 a生存率＜35%［19］。

9 結(jié)語(yǔ)

在GIST的診治中，有關(guān)基因檢測(cè)、影像學(xué)檢查和以伊馬替尼為代表的絡(luò)氨酸激酶抑制劑等藥物的費(fèi)用均較為昂貴，結(jié)合國(guó)情，難以普及實(shí)施。因此，重視和提高對(duì)GIST的認(rèn)識(shí)，早期診斷和及時(shí)首次完整切除腫瘤是最合理和現(xiàn)實(shí)的診治原則。

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1007－8991(2012)04－0087－02

(收稿 2012－02－06)