劉金永，孫增先，張騫峰，周金玉，高 山（連云港市第一人民醫(yī)院臨床藥學(xué)研究中心，江蘇連云港 222002）

磷霉素（Phosphomycin，fosfomycin，F(xiàn)OM）是一種具有獨特化學(xué)結(jié)構(gòu)的新型廣譜抗菌藥物，能與一種細菌細胞壁合成酶相結(jié)合，阻礙細菌利用有關(guān)物質(zhì)合成細胞壁的第一步反應(yīng)，從而起殺菌作用[1]。因其抗菌譜廣，對大多數(shù)革蘭陽性菌和革蘭陰性菌均有一定的抗菌作用，臨床主要用于敏感菌引起的尿路、皮膚及軟組織、腸道等部位感染，對肺部、腦膜感染和敗血癥也可考慮應(yīng)用。該藥不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生率為10%～17%[2]，多表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)，癥狀較輕，一般不影響繼續(xù)用藥。臨床因其抗菌譜廣，與其他抗菌藥物之間不但無交叉耐藥性且多數(shù)呈現(xiàn)協(xié)同作用而廣泛使用。但隨著磷霉素臨床應(yīng)用日趨廣泛，其ADR也時有報道且有些反應(yīng)較為嚴重。為進一步研究其ADR發(fā)生的一般規(guī)律及特點，筆者通過文獻檢索收集國內(nèi)有關(guān)磷霉素致ADR的報道，并進行綜合分析，以為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)為主要來源，采用“磷霉素”為關(guān)鍵詞，檢索2000年1月－2010年12月發(fā)表的關(guān)于磷霉素致ADR的文獻報道，并逐篇查找相關(guān)期刊發(fā)表的個案報道。

1.2 文獻納入標準

2000年1 月－2010年12月中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)中有關(guān)磷霉素致ADR的個案病例報道均納入范疇，剔除綜述性文獻、回顧性群案報道及重復(fù)病例報道53例，最終采用的個案文獻報道99篇，共計124例病例，涉及醫(yī)藥期刊20種。

1.3 文獻分析方法

采用回顧性分析方法，按照磷霉素致ADR報告病例所涉及的患者性別、年齡、既往藥物過敏史、原患疾病、用藥情況、ADR發(fā)生時間、ADR類型及臨床表現(xiàn)、評價與轉(zhuǎn)歸等指標進行匯總，采用SPSS 17.0軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計處理，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。根據(jù)世界衛(wèi)生組織ADR術(shù)語集標準對不同ADR表現(xiàn)及構(gòu)成進行分類和合并。

2 結(jié)果

2.1 ADR發(fā)生的相關(guān)因素

2.1.1 性別與年齡分布 在124例患者中，男性61例，女性63例，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)檢驗不同性別ADR發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。由此可見，磷霉素致ADR的發(fā)生與性別無顯著相關(guān)性。磷霉素致ADR在各年齡段均有發(fā)生，無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但收集的病例集中在60歲以下，且以21～40歲居多，可能與該年齡段上呼吸道感染疾病的發(fā)生率相對較高有關(guān)?；颊咝詣e與年齡分布見表1。

表1 患者性別與年齡分布（n）Tab 1Gender and age distribution（n）

2.1.2 藥物及食物過敏史 124例患者中，藥物及食物過敏史不詳49例，占39.52%；有確切記錄的75例，占60.48%。其中，38例無藥物及食物過敏史，占50.67%；37例患者有藥物及食物過敏史，占49.33%，分別為磷霉素類過敏2例，青霉素過敏30例，頭孢菌素類過敏5例，磺胺類過敏5例，喹諾酮類過敏2例，麥迪霉素過敏1例（部分患者同時對上述藥物中的2種或3種過敏）。

2.1.3 給藥途徑及聯(lián)合用藥 磷霉素治療的常規(guī)用法用量為：口服磷霉素鈣，適用于尿路感染及輕癥感染，成人2～4g·d－1，兒童每日量為50～100mg·kg－1，分3～4次服用；靜脈注射或靜脈滴注磷霉素鈉，用于中度或重度系統(tǒng)感染，成人4～12g·d－1，重癥可用到16g·d－1，兒童每日量按100～300mg·kg－1，均分為2～4次給予。在124例患者中，靜脈滴注121例，占97.58%；口服3例，占2.42%。113例患者有較詳細的用藥記錄，其中合并用藥4例，占3.54%；單獨用藥者120例，占96.46%。

2.2 ADR臨床表現(xiàn)類型

124例ADR患者中，過敏性休克最多，占33.87%；皮膚及其附件損害其次，占22.58%，其中部分患者是過敏樣反應(yīng)伴發(fā)的皮疹。故臨床應(yīng)用前應(yīng)詳細詢問患者藥物及食物過敏史，并盡量在護士的監(jiān)護下使用。ADR的臨床表現(xiàn)類型及構(gòu)成比見表2。

2.3 ADR發(fā)生時間

124例患者中有9例出現(xiàn)ADR的時間不詳，出現(xiàn)ADR最快的是在靜脈滴注后立即發(fā)生，最遲出現(xiàn)在患者用藥5d后。ADR發(fā)生主要在用藥后30min內(nèi)，尤其是過敏性休克等嚴重ADR。臨床應(yīng)用過程中應(yīng)警惕，用藥前詳細檢查藥物有無過期、變質(zhì)現(xiàn)象，嚴格無菌操作及查對制度，不宜與其他藥物配伍。輸注時應(yīng)緩慢靜脈滴注，加強監(jiān)護，密切觀察有無ADR。124例患者發(fā)生ADR時間見表3。

2.4 ADR轉(zhuǎn)歸

絕大多數(shù)患者停藥或治療后好轉(zhuǎn)恢復(fù)，對原患疾病無明顯影響。其中，5例患者因過敏性休克死亡[3～7]；2例患者因彌漫性血管內(nèi)凝血障礙死亡[8，9]；1例患者因肝損傷最終致肝壞死死亡[10]。說明磷霉素鈉致ADR若能得到及時處理，能夠完全治愈或好轉(zhuǎn)，但臨床應(yīng)用時需警惕其嚴重的ADR如過敏性休克、肝腎損害、彌漫性血管內(nèi)凝血、電解質(zhì)紊亂等。

表2 ADR的臨床表現(xiàn)類型及構(gòu)成比Tab 2Type and clinical manifestations of ADR and constitute ratio

表3 ADR發(fā)生時間Tab 3ADR on-set time and constitute ratio

3 討論

磷霉素為廣譜抗菌藥物，已廣泛應(yīng)用于臨床，特別用于對其他抗菌藥物過敏或不能耐受的患者。依據(jù)現(xiàn)有文獻資料，磷霉素致過敏性休克的報道較多。1998年，Rosales等報道首例由磷霉素引起的過敏性休克，經(jīng)各種實驗室檢查均為陰性，最后用磷霉素（10mg·mL－1）做皮膚劃痕試驗，皮疹直徑為6mm及皮內(nèi)試驗皮疹直徑17mm（陽性對照為10mm）而確診，可見磷霉素（10mg·mL－1）皮膚試驗對磷霉素過敏反應(yīng)診斷有很高的價值。推測該例過敏性休克可能是由于磷霉素的免疫調(diào)節(jié)作用干擾了變態(tài)反應(yīng)而引起。因此，類似磷霉素耐受性良好的藥物，對某些敏感的個體也有引起過敏性休克的可能[11]。王艷寧等[12]也曾對國內(nèi)磷霉素致過敏性休克進行了相關(guān)分析報道。因此，臨床應(yīng)用磷霉素時，應(yīng)詳細詢問患者有無藥物過敏史，并做好發(fā)生過敏性休克的搶救準備。

磷霉素引起心血管系統(tǒng)ADR也時有報道，臨床表現(xiàn)為心悸、血壓異常、心電圖改變等；神經(jīng)系統(tǒng)ADR表現(xiàn)為驚厥、手足抽搐等，皮膚系統(tǒng)及呼吸系統(tǒng)的ADR也不容忽視。上述ADR一般停藥后好轉(zhuǎn)，但臨床應(yīng)用時需警惕其嚴重的ADR，如肝腎損害、彌漫性血管內(nèi)凝血、電解質(zhì)紊亂等[7～10]。

另外，磷霉素鈉的分子式為C3H2Na2O4P，分子量182.02，1g本品含鈉0.32g，在患者輸入足量藥品的同時，也輸入了大量鈉離子，使血漿滲透壓升高，循環(huán)血容量增加，心臟負荷加重，導(dǎo)致容易發(fā)生左心衰竭等ADR。心臟病、高血壓、腎功能不全等須限制鈉量攝入的患者使用磷霉素鈉時要注意保持鈉離子的平衡，因此靜脈滴注時應(yīng)以5%～10%葡萄糖注射液作為溶媒，不宜選用0.9%氯化鈉注射液，同時用藥應(yīng)注意保持體內(nèi)鈉的平衡及滴注速度。

綜上所述，建議臨床應(yīng)用磷霉素時，應(yīng)詳細詢問患者有無藥物及食物過敏史，注意用藥安全，對有藥物過敏史及高敏體質(zhì)患者慎用，心、腎功能不全，高血壓等患者慎用，妊娠期婦女、哺乳期婦女、肝功能不全者慎用[1]，同時注意體內(nèi)鈉離子的平衡，并做好發(fā)生過敏性休克的搶救準備，從而更好地發(fā)揮磷霉素的臨床應(yīng)用價值。

[1] 陳新謙，金有豫，湯 光.新編藥物學(xué)[M].第17版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：88-89.

[2] 衛(wèi)生部合理用藥專家委員會.中國醫(yī)師藥師臨床用藥指南[M].第1版.重慶：重慶出版社，2009：169.

[3] 林文正.靜脈滴注磷霉素致過敏性休克死亡1例報告[J].浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2000，10（1）：54.

[4] 沈楨巍，王成碧.靜脈注射磷霉素鈉致死1例[J].臨床內(nèi)科雜志，2005，22（3）：185.

[5] 周玉林，楊建學(xué)，莊 野，等.靜脈滴注磷霉素鈉致過敏性休克死亡1例[J].法醫(yī)學(xué)雜志，2007，23（3）：228.

[6] 馮奎梅，譚榮競.磷霉素過敏反應(yīng)2例護理體會[J].中國社區(qū)醫(yī)師·醫(yī)學(xué)專業(yè)，2008，10（17）：142.

[7] 黃詩新，黃明菊.磷霉素鈉過敏性休克死亡1例[J].中國誤診學(xué)雜志，2010，10（34）：8586.

[8] 董麗華，荊洪英，雷力力.磷霉素鈉注射液致彌散性血管內(nèi)凝血、休克、死亡1例[J].黑龍江醫(yī)藥，2010，33（3）：105.

[9] 國玉芝，嵺淑霞，王鳳芝，等.磷霉素過敏致彌散性血管內(nèi)凝血死亡[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2010，12（4）：275.

[10] 繆曉麗，王麗媛，張桂榮，等.3例磷霉素鈉肝損傷分析[J].中國實驗診斷學(xué)，2007，11（8）：1128.

[11] 唐青云.磷霉素引起的過敏性休克[J].國外醫(yī)藥抗生素分冊，2001，22（3）：125.

[12] 王艷寧，鐘 慧.1994－2004年磷霉素致過敏性休克文獻分析[J].中國藥房，2006，17（6）：452.