陳潔 趙微 劉星辰 田慶 楊震 陳良安

惡性胸膜間皮瘤（malignant pleural mesothelioma,MPM）是原發(fā)于胸膜間皮組織的一種少見的進(jìn)展性胸部惡性腫瘤，其發(fā)病與石棉接觸密切相關(guān)。此病惡性程度高，早期診斷困難，目前尚無有效治療措施，病死率高，預(yù)后差。隨著工業(yè)的發(fā)展，特別是石棉的廣泛應(yīng)用，該病的發(fā)病率有明顯增加的趨勢，因此愈來愈引起人們的關(guān)注[1]。本文選取解放軍總醫(yī)院1997年1月-2010年12月確診的MPM患者45例進(jìn)行分析。

1 資料與方法

收集解放軍總醫(yī)院1997年1月-2010年12月經(jīng)組織病理學(xué)確診的45例MPM患者的臨床資料，包括病史、臨床癥狀、胸部影像學(xué)、胸水常規(guī)和生化指標(biāo)、病理組織及細(xì)胞學(xué)檢查、治療方式及療效等方面進(jìn)行回顧性分析。使用SPSS 16.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料 患者平均年齡為52歲，范圍在13歲-82歲之間。從表1可見只有1例（2.22%）有石棉接觸史。職業(yè)主要為行政工作者和退休人員。

2.2 臨床表現(xiàn) MPM的主要臨床表現(xiàn)為胸痛、胸悶氣促、咳嗽（表2）。

2.3 CT表現(xiàn) MPM的CT掃描結(jié)果主要表現(xiàn)為胸膜增厚、胸腔積液、肺部陰影及胸膜結(jié)節(jié)（表3）。

2.4 實驗室檢查 45例MPM患者中有27例患者合并胸腔積液，入院后行胸腔穿刺送檢：其中，15例（55.56%）為黃色胸液，12例（44.44%）為血性胸液。胸水細(xì)胞學(xué)檢查見惡性間皮細(xì)胞僅2例（7.41%）。胸水的常規(guī)和生化指標(biāo)見表4。從表4可以看出，27例患者的胸水性質(zhì)都為滲出液，且有核細(xì)胞數(shù)明顯增多，以單核細(xì)胞的增多為主，乳酸脫氫酶明顯增高，腺苷脫胺酶維持在正常范圍。

2.5 45例惡性胸膜間皮瘤的分期 采用UICC推薦的MPM腫瘤分期法對45例MPM患者進(jìn)行分期[2]，結(jié)果見表5。

2.6 確診方法及病理組織細(xì)胞學(xué)檢查 經(jīng)胸腔鏡檢查后取組織18例（40%），開胸手術(shù)活檢11例（24.4%），CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺活檢9例（20%），B超引導(dǎo)下胸膜活檢7例（15.6%）。34例患者的病理組織免疫組織化學(xué)檢測結(jié)果見表6。

2.7 誤診疾病 45例患者中有39例患者由于主要癥狀無特異性被誤診，誤診率高達(dá)86.67%。誤診的疾病主要為結(jié)核性胸膜炎、肺癌伴胸膜轉(zhuǎn)移，肺炎等（表7）。

2.8 治療 在45例患者中，治療方式為單純?nèi)砘煹牟±龜?shù)最多，所采用的化療方案為順鉑聯(lián)合培美曲塞（10例）、順鉑聯(lián)合紫杉醇（3例）、順鉑聯(lián)合吉西他濱（2例）、卡鉑聯(lián)合培美曲塞（1例）。療效評估依據(jù)改良的RECIST標(biāo)準(zhǔn)[3,4]：通過CT測量病灶與胸壁垂直的最短直徑，選擇3個獨(dú)立水平，每個水平2個病灶，且每個水平相距至少1 cm。完全緩解（complete response, CR）：所有目標(biāo)病灶消失，無新病灶出現(xiàn)，并維持4周；部分緩解（partial response, PR）：所有（1個或多個）基線目標(biāo)病灶最長徑總和減少30%，并維持4周；進(jìn)展（progressive disease, PD）：較已記錄的最小目標(biāo)病灶最長徑總和增大20%，或出現(xiàn)1個或多個新病灶。穩(wěn)定（stable disease, SD）：所有基線目標(biāo)病灶總和縮小但未達(dá)到PR，或增大但未達(dá)PD。疾病控制率（disease control rate, DCR）為CR、PR、SD之和除以總?cè)藬?shù)。從表8可見，晚期的MPM（III期、IV期）患者多采用化療，而早期的患者（I期、II期）多采用根治性或姑息性手術(shù)治療。45例患者中，療效為PD的有21例（46.67%）。本文16例化療患者中，有5例達(dá)到疾病控制，DCR為31.25%。根治性手術(shù)加放療或化療的患者中有2例療效評估為CR，DCR為38.46%（表8）。表9顯示，分期為I期和II期的9例MPM患者中，療效評估為疾病控制有5例，DCR為55.56%，而分期為IV期的14例患者中，療效評估為疾病控制僅有2例，DCR為14.29%。16例病理類型為上皮型的患者中，DCR為37.5%，而11例病理類型為肉瘤型的患者中，DCR為18.18%。27例有胸水的患者中，DCR為18.52%，14例無胸水的患者中，DCR為42.86%。

表1 45例MPM患者的臨床特征Tab 1 The clinical characteristics of the 45 patients with MPM

表2 45例MPM患者的主要癥狀Tab 2 The main symptoms of the 45 patients with MPM

表3 45例MPM的CT掃描結(jié)果Tab 3 The CT scan of the 45 patients with MPM

表4 27例MPM患者的胸水檢測結(jié)果Tab 4 The detection for pleural effusion of the 27 patients with MPM

表5 45例MPM的分期結(jié)果Tab 5 The staging of the MPM in 45 patients

表6 34例MPM患者的免疫組織化學(xué)標(biāo)記結(jié)果Tab 6 The results of immunohistochemistry of 34 patients with MPM

表7 39例MPM的誤診疾病Tab 7 The misdiagnosis diseases of the 45 patients with MPM

表8 45例MPM患者的不同的治療方式與分期和療效情況Tab 8 Different treatments of the 45 patients with MPM according to the staging and efficacy

表9 不同的治療效果與分期，病理和胸水的關(guān)系Tab 9 Different efficacy according to the staging, pathology and pleural effusion

3 討論

MPM是原發(fā)于胸膜的腫瘤，在歐洲其發(fā)病率為20/百萬，占惡性腫瘤的0.02%-0.40%，其發(fā)病近年有增多趨勢[5]。國外多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其發(fā)病與石棉有關(guān)，但本研究中45例患者僅1例有石棉接觸史，考慮可能與其他致病原因如猿猴病毒40（SV40）的感染、非石棉化學(xué)纖維物質(zhì)的接觸和輻射等有關(guān)，亦或與東西方人遺傳素質(zhì)不同有關(guān)。

該病起病隱匿，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，主要表現(xiàn)為胸痛、胸悶氣促和咳嗽，并可伴有發(fā)熱和肩背痛[6]，與本研究結(jié)果一致。胸痛為持續(xù)性，且不隨積液增多而減輕，一般鎮(zhèn)痛劑難以緩解。影像學(xué)檢查在MPM的診斷中占有重要的地位，特別是CT掃描?？砂l(fā)現(xiàn)常規(guī)胸片難以發(fā)現(xiàn)的胸膜病變，如胸膜彌漫性增厚，胸膜多發(fā)性結(jié)節(jié)。但當(dāng)MPM轉(zhuǎn)移到肺時，CT很難區(qū)分原發(fā)胸膜腫瘤與肺癌伴胸膜轉(zhuǎn)移[6,7]。

本研究中27例（60%）患者出現(xiàn)胸腔積液，與國外報道的60%-90%相一致[6]。相關(guān)文獻(xiàn)[1,6]報道MPM的患者多為血性胸液，而本組病例黃色胸液超過大半，因此不能根據(jù)顏色來判定良惡性，因為隨著病程的進(jìn)展，MPM患者的胸水可由原來的草黃色變?yōu)檠?。胸腔積液檢查的意義較大，當(dāng)胸水中發(fā)現(xiàn)間皮細(xì)胞在5%以上提示可疑本病，本組27例胸水患者中發(fā)現(xiàn)間皮細(xì)胞僅有2例（7.41%）。目前不推薦單獨(dú)根據(jù)胸水細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果來診斷MPM，因為MPM的瘤細(xì)胞與增生活躍的間皮細(xì)胞及轉(zhuǎn)移性腺癌細(xì)胞在光鏡下常難以鑒別。胸水化驗均顯示為滲出液，細(xì)胞數(shù)以單核細(xì)胞增多為主，乳酸脫氫酶明顯高于正常，而腺苷脫胺酶在正常范圍，據(jù)此可與結(jié)核性胸膜炎及炎性積液相鑒別。

腫瘤的分期不僅能指導(dǎo)臨床醫(yī)生選擇治療方案，而且能較好地預(yù)測疾病的預(yù)后[2]。對于其它實體腫瘤，已經(jīng)有一種能被大家接受的腫瘤分期方法。而在MPM領(lǐng)域至少有5個分期系統(tǒng)[2]，但沒有一種被廣泛接受。其最新的分期是由國際間皮瘤研究組織設(shè)計完成，并獲得UICC認(rèn)可。在影像學(xué)技術(shù)中，CT被認(rèn)為是最有效的，且被廣泛應(yīng)用，但準(zhǔn)確性仍有待提高。本研究中采用的是最新分期法，大部分的患者為III期和IV期，大多發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)失去手術(shù)機(jī)會，普遍預(yù)后欠佳。

本組中40%的患者確診的方式是通過胸腔鏡，文獻(xiàn)[8]報道胸腔鏡可以為90%的病例提供確切的診斷。它可直接觀察胸膜病變部位、形態(tài)、大小，同時可在直視下進(jìn)行多點(diǎn)、足夠深和足夠大的活檢，且比開胸活檢安全性高。因此除有手術(shù)禁忌癥或胸膜粘連的患者，都推薦行胸腔鏡檢查來診斷MPM。當(dāng)CT顯示有肺部病灶或胸膜腫塊明顯時，則可進(jìn)行CT引導(dǎo)下肺穿刺活檢或B超引導(dǎo)下胸膜穿刺活檢進(jìn)行明確診斷。

MPM按細(xì)胞學(xué)類型可分為上皮型、纖維肉瘤型及混合型3種，分別占50%、34%及16%。它作為一種從漿膜腔間皮細(xì)胞進(jìn)展而來的惡性腫瘤，有多種不同的細(xì)胞異型性，易產(chǎn)生各種誤導(dǎo)組織病理學(xué)診斷的陷阱，因而其確診應(yīng)基于免疫組化檢查[9]。為鑒別上皮樣間皮瘤和腺癌，指南推薦采取兩種具有間皮瘤陽性診斷價值的標(biāo)記物和兩種具有陰性診斷價值的標(biāo)記物聯(lián)合。常用的具有陽性診斷價值的標(biāo)記物為鈣視網(wǎng)膜蛋白（Calretinin）、膜標(biāo)記物抗上皮膜抗體（EMA）、波形蛋白（Vimentin）、抗D2-40抗體（podoplanin）和抗細(xì)胞角蛋白抗體（CK5/6），常用的具有陰性診斷價值的標(biāo)記物為CEA和TTF-1[9]。其中CEA幾乎對腺癌有100%的特殊性和敏感性[10]。為區(qū)分肉瘤樣間皮瘤與鱗癌，指南推薦使用2種廣譜的抗角蛋白抗體和兩種具有陰性預(yù)測價值的標(biāo)記物（如抗CD34抗體和抗S100抗體）等。本研究中上皮型中鈣視網(wǎng)膜蛋白（Calretinin）、膜標(biāo)記物抗上皮膜抗體（EMA）和抗細(xì)胞角蛋白抗體（CK5/6）陽性率在70%左右，而僅1例CEA陽性。而在肉瘤型中波形蛋白（Vimentin）和鈣視網(wǎng)膜蛋白（Calretinin）陽性率較高，CEA全部為陰性。

MPM生存期短，預(yù)后極差，現(xiàn)有的治療手段包括：化療、胸腔內(nèi)灌注化療、根治性手術(shù)、姑息性手術(shù)和支持治療，但這些只能有限的延長生存期或改善生活質(zhì)量[9]。目前，順鉑+培美曲塞已被美國食品與藥品管理局和歐洲醫(yī)藥評價署批準(zhǔn)為治療MPM的一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案[11]。根治性手術(shù)是通過胸膜外肺切除術(shù)切除整個胸膜、肺、心包膈膜以及系統(tǒng)結(jié)節(jié)清掃。姑息性手術(shù)是指胸膜部分切除術(shù)或剝除術(shù)，可去除壁層腫瘤組織緩解限制性通氣不足和胸壁痛，去除臟層胸膜解除壓迫導(dǎo)致的肺不張。但單獨(dú)的外科手術(shù)不能治愈，因為胸膜內(nèi)層，特別是在心包膜和縱隔邊緣的1 cm-2 cm不能被切除，所有的外科手術(shù)切緣都是陽性。Schipper等[12]報道術(shù)后輔助化療能有效的降低MPM的病死率。本調(diào)查中早期的患者多以手術(shù)的患者為主，而晚期的患者則以化療和對癥治療如止痛、鎮(zhèn)咳、緩解呼吸困難等為主。療效的評估可以看出，大多非手術(shù)病人為SD和PD，很少有達(dá)到CR和PR的。而早期手術(shù)的病人，可能達(dá)到CR。本調(diào)查中，病理類型為上皮型的DCR要高于肉瘤型，無胸水患者的DCR要高于有胸水的患者，而晚期患者DCR要低于早期的患者。Sugarbaker等[13]曾報道病理類型是影響MPM預(yù)后的主要因素。上皮型MPM對治療反應(yīng)和預(yù)后均明顯好于非上皮型。曾提出如同小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌一樣，應(yīng)該將上皮型和非上皮型MPM分別進(jìn)行研究。目前此觀點(diǎn)尚未達(dá)成一致。

總之，MPM缺乏特征性表現(xiàn)，尤其是早期診斷十分困難，誤診率極高，在臨床上遇到下列情況應(yīng)懷疑MPM：①肺內(nèi)無明顯病變的胸腔積液伴發(fā)持續(xù)性胸痛的患者；②影像學(xué)提示有胸膜增厚或胸膜結(jié)節(jié)的患者；③胸水常規(guī)生化提示惡性積液，且細(xì)胞學(xué)找到腫瘤細(xì)胞的患者；④抗結(jié)核治療效果不佳的結(jié)核性胸膜炎患者。可進(jìn)一步行胸腔鏡或開胸肺活檢取病理組織，結(jié)合免疫組化的結(jié)果盡早確診。該病惡性程度高，目前無論單一治療手段還是綜合治療都不能取得滿意效果。