郭麗麗 唐俊舫 孟棄逸 朱允中 徐麗艷 史鶴玲 劉喆

肺癌是全世界范圍導(dǎo)致癌癥死亡的主要原因，大部分患者確診時(shí)已經(jīng)處于晚期，雖然化療仍是晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）治療的基石，但目前的治療似乎到了一個(gè)平臺(tái)期。近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展和靶向治療的開展，在NSCLC治療基本清楚的幾種傳導(dǎo)通路中，針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）、表皮生長(zhǎng)因子受體（endothelia growth factor receptor, EGFR）通路的靶向藥物在肺癌治療中的地位越來(lái)越重要[1-3]。

多靶點(diǎn)藥物通過(guò)對(duì)多種路徑的抑制起到協(xié)同抗腫瘤作用。凡德他尼是一個(gè)口服多靶點(diǎn)藥物，通過(guò)抑制VEGF、EGFR、RET酪氨酸激酶轉(zhuǎn)染中的重排過(guò)程中不同的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)路徑，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和血管生成。前期研究[4-6]顯示其具有抗腫瘤活性和較低的毒性。通過(guò)對(duì)RET基因過(guò)表達(dá)的抑制，2011年4月美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)凡德他尼用于治療成人晚期（轉(zhuǎn)移型）不適合手術(shù)且疾病在持續(xù)發(fā)展的甲狀腺髓樣癌患者。本研究選擇EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-tyrosion kinase inhibitors, EGFR-TKIs）治療后的肺腺癌患者，應(yīng)用凡德他尼口服治療，觀察療效和毒性反應(yīng)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 2008年8月-2008年12月北京胸科醫(yī)院腫瘤內(nèi)科住院患者，其中男性2例，女性3例，年齡在26歲-61歲之間，中位年齡45歲。既往經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)確診的局部晚期或轉(zhuǎn)移性肺腺癌（IIIb期-IV期）；應(yīng)用一線或二線化療失敗后，又經(jīng)歷特羅凱治療后進(jìn)展的患者；行螺旋CT掃描檢查有客觀可測(cè)量的病灶；病理類型均為腺癌，分期為IV期；患者的生活屬地和種族無(wú)明顯差異；ECOG PS評(píng)分在0分-2分，心、肝、腎功能正常（表1）。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 研究藥物來(lái)源于阿斯利康制藥公司生產(chǎn)的凡德他尼，應(yīng)用凡德他尼300 mg每日1次口服，持續(xù)到患者腫瘤疾病進(jìn)展。該研究為阿斯利康公司進(jìn)行的D4200C00044研究的一部分，患者均已簽署知情同意書，符合倫理要求。

1.2.2 療效評(píng)價(jià) 按照RECIST 1.0評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.2.3 毒副反應(yīng) 按照CTC 3.0毒副反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.3 統(tǒng)計(jì) 生存時(shí)間按月計(jì)算，總共隨訪40個(gè)月。采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件。

2 結(jié)果

2.1 療效 5例患者中，男性2例，女性3例，其中2例（40%）最佳療效達(dá)SD，均為女性患者；其他3例（60%）療效均為PD。

2.2 生存期 隨訪40個(gè)月，其中4例患者已去世，1例患者目前仍在隨訪中。中位無(wú)疾病進(jìn)展期（progression free survival, PFS）為2個(gè)月，中位總生存期（overall survival,OS）為22.6個(gè)月（圖1，圖2）。

2.3 副反應(yīng) 皮疹2例（40%），CTC分級(jí)均為I級(jí)；皮膚改變（皮膚干燥、皸裂）2例（40%）：1例為I級(jí)，另1例為III級(jí)；甲溝炎2例（40%）：1例為I級(jí)，另1例為III級(jí)；出現(xiàn)無(wú)癥狀的心電圖QTc延長(zhǎng)2例（40%）：分級(jí)均為I級(jí)；ST-T改變（ST波壓低≤0.05 mV，T波低平改變）1例（20%），分級(jí)為I級(jí)；腹瀉1例（20%），分級(jí)為I級(jí)；轉(zhuǎn)氨酶增高1例（20%），分級(jí)為I級(jí)（圖3）。

3 討論

肺癌的治療已從化療時(shí)代轉(zhuǎn)向個(gè)體化治療，分子靶向治療成為治療晚期NSCLC的主要可供選擇的方法，攻擊肺癌細(xì)胞的靶點(diǎn)涉及到多個(gè)方面。EGFR和VEGF是目前兩個(gè)研究較多的信號(hào)通路，也是多種惡性腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移通路上的一個(gè)重要的步驟[7,8]。

目前，單靶點(diǎn)靶向藥物在臨床上已經(jīng)取得了一定的療效，但肺癌是一個(gè)高度異質(zhì)的疾病，信號(hào)傳導(dǎo)是復(fù)雜的蛋白網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，抑制單一信號(hào)的傳導(dǎo)不足以全部阻止腫瘤的發(fā)生發(fā)展，所以針對(duì)多靶點(diǎn)藥物：舒尼替尼（sunitinib）、索拉非尼（sorafenib）、凡德他尼、阿法替尼（BIBW2992）、西地尼布（cediranib）等的研究越來(lái)越多；通過(guò)對(duì)多個(gè)腫瘤信號(hào)傳導(dǎo)途徑的抑制（這些途徑可以作為救助或逃避的機(jī)制）導(dǎo)致抗腫瘤的協(xié)同作用[6,9]，進(jìn)一步提高靶向藥物的治療療效。

凡德他尼（ZD6474, vandetanib, ZactimaTM）是一種合成的苯胺喹唑啉化合物，口服的小分子多個(gè)細(xì)胞內(nèi)受體激酶抑制劑[7]，能夠抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、發(fā)展和血管生成（VEGFR-2，EGFR，酪氨酸激酶活性轉(zhuǎn)染中的RET重排）過(guò)程中的不同的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)路徑[5]。前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)報(bào)導(dǎo)[10]，凡德他尼既可以抑制血管生成，還可抑制EGFR的傳導(dǎo)。I期臨床研究[11,12]顯示凡德他尼≤300 mg的劑量能很好的耐受。

表1 入組病人基本人口學(xué)和臨床資料Tab 1 Baseline demographics and clinical characteristics of patients

一項(xiàng)II期隨機(jī)研究[13]表明凡德他尼+PC化療組較單一PC組治療一線NSCLC PFS和OS均無(wú)明顯改善。也有一些II期研究評(píng)估顯示凡德他尼在晚期肺癌治療中PFS受益[14]。一項(xiàng)二線治療晚期NSCLC的meta分析結(jié)果[15]提示，凡德他尼在晚期NSCLC的治療中PFS和ORR獲益，但OS無(wú)受益，毒性和標(biāo)準(zhǔn)二線化療相似。ZODIAC[16]研究報(bào)道凡德他尼聯(lián)合多西紫杉醇治療較安慰劑聯(lián)合多西紫杉醇治療輕度提高PFS。與吉非替尼的對(duì)照研究[17]提示凡德他尼（11周）同吉非替尼（8.1周）相比，明顯延長(zhǎng)了PFS，兩組之間OS無(wú)明顯區(qū)別。

圖1 凡德他尼治療肺腺癌患者的生存曲線Fig 1 Kaplan-Meier curve for overall survival of lung adenocarcinoma patients treated by vandetanib

圖2 凡德他尼治療肺腺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存曲線Fig 2 Kaplan-Meier curve for progression free survival of lung adenocarcinoma patients treated by vandetanib

圖3 凡德他尼副反應(yīng)的發(fā)生率（%）Fig 3 Rate of adverse events of vandetanib (%)

一項(xiàng)III期試驗(yàn)[18]提示，凡德他尼聯(lián)合培美曲塞化療，對(duì)于培美曲塞單藥二線治療進(jìn)展期NSCLC延長(zhǎng)PFS無(wú)明顯受益。但凡德他尼聯(lián)合培美曲塞組客觀緩解率（P＜0.001）和無(wú)癥狀惡化生存期（P=0.005,2）具有明顯優(yōu)勢(shì)。ZEST試驗(yàn)[19]顯示凡德他尼和厄洛替尼相比，PFS（P=0.721）和OS（P=0.830）未體現(xiàn)出優(yōu)越性，同時(shí)存在較多毒性反應(yīng)。

皮疹、腹瀉和高血壓是凡德他尼的主要副反應(yīng)[13]，具有良好的耐受性[20]。Natale的研究[17]發(fā)現(xiàn)，凡德他尼組3例出現(xiàn)3級(jí)高血壓，未見(jiàn)嚴(yán)重出血或血栓，無(wú)癥狀的QTc間期延長(zhǎng)發(fā)生率21%，而吉非替尼組為5%。ZODIAC研究[16]顯示在3級(jí)或3級(jí)以上的毒副反應(yīng)中，皮疹、嗜中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少和發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥在凡德他尼組中更為常見(jiàn)，最常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)是發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少，凡德他尼組占總不良反應(yīng)發(fā)生率的7%， 安慰劑組占6%。這可能同泰索帝的副反應(yīng)相關(guān)。

本研究共5例患者，均已經(jīng)過(guò)一線或二線的鉑二聯(lián)化療，其中2例女性患者厄洛替尼靶向治療時(shí)PFS分別為22個(gè)月和14個(gè)月，凡德他尼治療時(shí)PFS分別為7.5個(gè)月和11個(gè)月，提示對(duì)于應(yīng)用厄洛替尼治療PFS長(zhǎng)的患者應(yīng)用凡德他尼PFS也長(zhǎng)。第4、5例患者應(yīng)用厄洛替尼治療PFS短同時(shí)應(yīng)用凡德他尼PFS也短，提示凡德他尼對(duì)于EGFR靶點(diǎn)的控制類似厄洛替尼，進(jìn)而考慮EGFR-TKIs進(jìn)展后選用其它藥物或延遲一段時(shí)間再次使用EGFR-TKIs可能對(duì)于患者也具有一定的治療意義。同時(shí)第4例患者為男性，第5例患者為女性，提示靶向治療的敏感性并不能僅考慮性別因素，結(jié)合目前的研究結(jié)果，考慮EGFRTKIs對(duì)于EGFR基因突變的患者更加敏感。第2例患者凡德他尼后PSF長(zhǎng)于第1例患者，相反，厄洛替尼后PFS卻短于第1例患者，說(shuō)明在對(duì)EGFR基因作用的基礎(chǔ)上，對(duì)于VEGF等其他靶點(diǎn)的控制也起到一定作用。第3例患者中的厄洛替尼后PFS為10個(gè)月，而凡德他尼后僅為1.5個(gè)月，說(shuō)明凡德他尼對(duì)于本例患者的EGFR靶點(diǎn)的控制強(qiáng)于對(duì)于VEGF靶點(diǎn)的控制。

目前針對(duì)存在EGFR基因突變的肺腺癌患者進(jìn)行TKIs的治療，有效率較高，也獲得了較長(zhǎng)的PFS，但應(yīng)用一段時(shí)間后，還是會(huì)出現(xiàn)腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，具體的耐藥機(jī)制還不明確。早期有研究[21,22]證實(shí)EGFR T790M突變導(dǎo)致吉非替尼的耐藥。T790M的點(diǎn)突變使EGFR能逃避吉非替尼的攻擊[23]，所以應(yīng)用多靶點(diǎn)藥物進(jìn)行抗腫瘤治療覆蓋面就會(huì)增大。對(duì)于體內(nèi)存在T790M突變的，凡德他尼仍保持著明顯的有效性[24]。

本研究的主要副反應(yīng)以針對(duì)EGFR的皮膚粘膜損傷改變以及針對(duì)VEGF的血管生成方面的損傷為主。包括皮疹、皮膚反應(yīng)、甲溝炎、腹瀉、轉(zhuǎn)氨酶增高，和無(wú)癥狀的心電圖QTc延長(zhǎng)、心電圖ST-T改變，同當(dāng)前臨床研究的副反應(yīng)相似[14,18]。說(shuō)明凡德他尼安全耐受性較好，未出現(xiàn)因毒副反應(yīng)而終止治療的患者，同IIa期劑量探索研究結(jié)果[25]。

綜上所述，本研究中凡德他尼是針對(duì)5例三線或四線治療的NSCLC患者，例數(shù)較少，在PFS上獲益不大；分析原因一是與患者接收多程治療，機(jī)體狀況不佳有關(guān)；其次，患者已經(jīng)出現(xiàn)某些基因或蛋白表達(dá)的改變、耐藥而導(dǎo)致療效不佳。遺憾的是本研究中的患者無(wú)條件進(jìn)行基因突變的檢測(cè)，故不能解釋其療效是否同基因突變存在相關(guān)性。還需要進(jìn)一步的研究來(lái)評(píng)價(jià)凡德他尼在NSCLC治療中的作用，確定合適的方案、選擇合適的患者進(jìn)行進(jìn)一步的臨床研究。