于飛 劉曉晴 李曉燕 李儉杰 郭萬峰 秦海峰 高紅軍

肺癌是全球發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）占肺癌的80%-85%，由于起病隱匿、發(fā)展迅速，2/3以上的患者臨床確診時已處于中晚期，失去了接受根治性手術(shù)的機(jī)會。第三代化療藥物聯(lián)合鉑類是晚期NSCLC一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，其客觀緩解率為25%-35%，中位生存期為8個月-10個月[1]。一線治療失敗后約50%的患者有條件進(jìn)入二線治療，但二線治療無論是化療還是分子靶向治療的客觀緩解率都只有6.7%-9.1%，中位生存期僅5.5個月-8.3個月[2-5]。二線治療失敗后目前并沒有標(biāo)準(zhǔn)三線化療方案可供選擇。2011年美國國家綜合癌癥網(wǎng)（national comprehensive cancer network, NCCN）指南對NSCLC患者三線治療僅推薦分子靶向藥物厄羅替尼。但對于部分二線治療失敗的患者來說，其一般情況較好，有進(jìn)一步抗腫瘤治療的必要，如何為這些患者選擇治療方案成為醫(yī)生面臨的難題。

培美曲塞是一種新型的多靶點抗葉酸制劑，與鉑類藥物聯(lián)合應(yīng)用是一線治療晚期非鱗型NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)方案；培美曲塞單藥亦是晚期NSCLC二線治療的推薦方案。但在實際臨床工作中，因為用藥選擇、費用等種種原因，很多患者一線、二線治療時未接受培美曲塞治療，那么對有進(jìn)一步治療條件和治療意愿的患者來說，三線及以上應(yīng)用培美曲塞是否可以使患者臨床獲益以及治療的耐受性都有待研究。本文回顧性分析了培美曲塞單藥或聯(lián)合鉑類藥物治療三線及以上晚期非鱗型NSCLC的療效及毒性反應(yīng)，現(xiàn)報告如下。

1 材料與方法

1.1 病例選擇 ①患者均為組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實的非鱗型NSCLC，包括肺腺癌、大細(xì)胞癌等；②根據(jù)國際TNM分期均為不可手術(shù)的IIIb期或IV期患者；③根據(jù)實體瘤評價標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors, RECIST），至少有1個可測量病灶；④美國東部腫瘤協(xié)作組（eastern cooperative oncology group, ECOG）評分≤2；⑤治療前血常規(guī)、肝腎功、心臟功能基本正常，無其它嚴(yán)重疾病或合并癥；⑥患者既往均經(jīng)多線（≥2線）化療或表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosinekinase inhibitor, EGFR-TKI）治療失??；⑦既往未行培美曲塞化療。

1.2 治療方法 治療方案包括：培美曲塞聯(lián)合卡鉑或順鉑和培美曲塞單藥。用藥方法：培美曲塞：500 mg/m2，第1天靜脈滴注；首次培美曲塞給藥前7天肌內(nèi)注射維生素B12 1,000 μg/次，每9周重復(fù)1次；首次培美曲塞給藥前7天開始口服葉酸400 μg/d，持續(xù)至培美曲塞末次藥物給予后3周；培美曲塞用藥前日、當(dāng)日和次日口服地塞米松8 mg/d。順鉑：75 mg/m2；或卡鉑：AUC=5，第1天靜脈滴注。化療前給予5-HT3受體拮抗劑預(yù)防性止吐治療，II度以上度骨髓抑制者給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子治療。每3周為1個治療周期。腫瘤評估在基線、用藥后每2周期進(jìn)行。根據(jù)RECIST評價標(biāo)準(zhǔn)，達(dá)完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response, PR）或疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）的患者繼續(xù)使用4周期-6周期。

1.3 評價標(biāo)準(zhǔn) 療效評價按RECIST 1.1版標(biāo)準(zhǔn)判定為CR、PR、SD和疾病進(jìn)展（progressive disease, PD）；客觀緩解率（objective response rate, ORR）為CR+PR患者占全組患者的百分率；疾病控制率（disease control rate, DCR）為CR+PR+SD患者占全組患者的百分率；無疾病進(jìn)展生存期（progression free survival, PFS）是指患者從首次用藥至疾病進(jìn)展或任何原因死亡的時間。

1.4 毒性反應(yīng) 按照美國國家癌癥研究所（national cancer institute, NCI）制定的毒性評價標(biāo)準(zhǔn)（第3版）評價毒性反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 13.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計處理，療效和臨床特征的相關(guān)性分析采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，PFS分析采用Kaplan-Meier曲線、Cox多因素生存分析模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 2008年1月-2010年12月軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院肺部腫瘤科收治的晚期非鱗型NSCLC患者46例簽署化療知情同意書接受培美曲塞單藥或聯(lián)合鉑類治療，男性21例（45.7%），女性25例（54.3%）；治療時中位年齡58歲（30歲-76歲），年齡≥60歲者20例（43.5%），年齡＜60歲者26例（56.5%）；病理類型為腺癌45例（97.8%），大細(xì)胞癌1例（2.2%）；吸煙者16例（34.8%），不吸煙者30例（65.2%）；體能狀態(tài)（performance status, PS）評分0分-1分者45例（97.8%），2分者1例（2.2%）；臨床分期IIIb期1例（2.2%），IV期45例（97.8%）；治療時機(jī)：3線治療29例（63.0%），3線以上治療17例（37.0%）；用藥方案：培美曲塞聯(lián)合卡鉑20例（43.5%），培美曲塞聯(lián)合順鉑11例（23.9%），培美曲塞單藥15例（32.6%）。距患者最近一次化療的中位間隔時間為7個月。

2.2 療效評價 46例晚期非鱗型NSCLC患者接受培美曲塞單藥或聯(lián)合治療，中位治療周期數(shù)為2周期（1周期-6周期）。所有患者均可評價療效和毒性，無CR（0），PR 7例（7/46，15.2%），SD 20例（20/46，43.5%），PD 19例（19/46，41.3%），ORR為15.2%，DCR為58.7%?；颊叩呐R床特征與ORR及DCR的相關(guān)性見表1。分析顯示培美曲塞聯(lián)合卡鉑及順鉑治療的DCR明顯高于培美曲塞單藥治療（75%、63.34% vs 33.33%, P=0.043）。

2.3 生存情況 數(shù)據(jù)收集截止時間為2010年12月，全組患者均隨訪至疾病進(jìn)展，中位無疾病進(jìn)展生存時間為3.0個月（1個月-7個月）（圖1），Cox多因素生存模型分析顯示臨床特征、用藥方案、治療時機(jī)等與PFS無明顯相關(guān)性（表2）。

2.4 毒副反應(yīng) 全組毒副反應(yīng)較輕，主要為骨髓抑制及胃腸反應(yīng)，多為I度至II度，毒副反應(yīng)達(dá)III度至IV度主要有白細(xì)胞減少、血小板降低、貧血和惡心嘔吐，發(fā)生率分別為15.3%、4.3%、2.2%、2.2%?？傮w不良反應(yīng)輕微，均可耐受，對癥處理后均能恢復(fù)正常，無治療相關(guān)死亡（表3）。

表1 培美曲塞治療晚期非鱗型NSCLC的臨床特征與療效的相關(guān)性Tab 1 The relationship between the clinical characteristic and efficacy of pemetrexed in advanced non-squamous NSCLC

圖1 培美曲塞治療46例非鱗型NSCLC患者無疾病進(jìn)展生存曲線Fig 1 Kaplan-Meier curves for PFS of pemetrexed in 46 non-squamous NSCLC patients

表2 培美曲塞治療非鱗型NSCLC患者無進(jìn)展生存期多變量Cox模型分析Tab 2 The relationship between PFS and clinical chracteristic of nonsquamous NSCLC patients analyzed by Cox multivariate model

表3 培美曲塞治療晚期非鱗型NSCLC的不良事件Tab 3 The adverse events of pemetrexed in advanced non-squamous NSCLC

3 討論

全身治療是晚期NSCLC的主要治療手段，以化療、靶向治療為主的綜合治療有助于延長晚期患者的生存期，提高生存質(zhì)量。第三代化療藥物聯(lián)合鉑類方案是當(dāng)前一線治療晚期NSCLC的主要治療方案。EGFR-TKI在晚期NSCLC治療中也被證實有較好的臨床獲益，常用于二、三線治療[3,6]。2011年NCCN指南對NSCLC患者三線治療僅推薦厄洛替尼單藥、最佳支持治療及參加新藥臨床試驗等。但到目前為止，晚期NSCLC三線及以上治療方案仍缺乏大型臨床研究提供明確證據(jù)。對于大多數(shù)一般情況較好的患者，三線抗腫瘤治療依然是必要及有效的，但參加新藥臨床試驗的機(jī)會較少，因此三線及以上治療面臨困境。

培美曲塞是一種多靶點的葉酸拮抗劑，通過干擾細(xì)胞復(fù)制過程中葉酸代謝途徑而發(fā)揮抗腫瘤作用，對包括NSCLC在內(nèi)的多種腫瘤具有活性。其主要作用機(jī)制是抑制胸苷酸合成酶（thymidylate synthetase, TS）、二氫葉酸還原酶（dihydrofolate reductase, DHFR）和甘氨酸核糖核苷甲酰基轉(zhuǎn)移酶（glycinamide ribonucleotide formyltransferase, GARFT），阻斷嘧啶和嘌呤的合成，使細(xì)胞分裂停止在S期，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長[7]。

在培美曲塞對照多西他賽二線治療晚期NSCLC的III期臨床研究（JMEI研究）中[5]，培美曲塞組中位生存期（overall survival, OS）為8.3個月，中位PFS為2.9個月，ORR為9.1%，與多西他賽組無統(tǒng)計學(xué)差異。而在非鱗癌亞組中，培美曲塞組則優(yōu)于多西他賽組，OS分別為9.3個月和8.0個月（HR=0.778, 95%CI: 0.607-0.997），且培美曲塞組的安全性優(yōu)于多西他賽?；诖隧椦芯?，美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration, FDA）已于2004年批準(zhǔn)培美曲塞為晚期NSCLC二線治療藥物。培美曲塞聯(lián)合順鉑一線治療NSCLC的III期研究（JMDB研究）[8]顯示培美曲塞聯(lián)合鉑類不劣效于第三代化療藥物聯(lián)合鉑類方案，且毒副作用較低，患者耐受性好。同樣發(fā)現(xiàn)培美曲塞組在腺癌和大細(xì)胞癌中具有明顯治療優(yōu)勢，OS分別為11.8個月和10.4個月（P=0.005, HR=0.81,95%CI: 0.70-0.94）。培美曲塞在NSCLC維持治療方面的臨床研究[9]也證實培美曲塞維持治療相較于最佳支持治療明顯延長了PFS，尤其在非鱗癌亞組中，總生存期及無疾病進(jìn)展生存期數(shù)據(jù)均顯示培美曲塞組有較強(qiáng)的延長趨勢?？傊嗝狼诜趋[型NSCLC治療中的作用與地位正逐步得到確認(rèn)，臨床應(yīng)用逐漸廣泛。但目前臨床中，由于用藥選擇、治療費用等種種原因，很多患者一線、二線治療時未能接受培美曲塞治療，因此三線及以上應(yīng)用培美曲塞是否可以使患者臨床獲益及耐受性如何值得進(jìn)一步探討。

本文回顧性分析培美曲塞單藥或聯(lián)合鉑類治療46例非鱗型NSCLC患者的ORR為15.2%，DCR為58.7%，中位PFS為3.0個月，并且藥物毒副作用較輕，大多數(shù)患者能夠耐受。培美曲塞單藥二線治療晚期NSCLC臨床研究（JMEI研究）[5]中，ORR為9.1%，中位PFS為2.9個月，中位OS為8.3個月。本研究中ORR略高于二線臨床研究，而中位PFS與臨床研究中培美曲塞二線治療的結(jié)果相似，分析療效略好的原因主要有本研究中所有患者均為非鱗型NSCLC患者；其次部分患者（占67.4%）的治療方案為培美曲塞聯(lián)合鉑類治療；最后大多數(shù)患者ECOG評分較好（PS評分0分-1分占97.8%），且女性（占54.3%）、不吸煙患者（占65.2%）較多。

雖然目前NSCLC二線及以上治療的臨床實踐原則為單藥治療，但2009年發(fā)表的NSCLC二線雙藥對比單藥治療的meta分析[10]顯示，患者二線雙藥治療與單藥治療的ORR分別為15.1%和7.3%（P=0.000,4），中位PFS分別為14周和11.7周（P=0.000,9），都是雙藥優(yōu)于單藥，但兩組的OS無差異（P=0.32），III度-IV度血液學(xué)毒性和非血液學(xué)毒性是單藥優(yōu)于雙藥。因此，NSCLC二線雙藥與單藥治療比較雖然不能延長OS且毒副作用較大，但在ORR及中位PFS上仍有優(yōu)勢。此項研究拓展了我們的治療思路。本研究中納入的NSCLC患者PS評分大部分為0分-1分，化療耐受性好，因此部分患者接受了培美曲塞聯(lián)合鉑類的雙藥治療方案。分析結(jié)果顯示培美曲塞聯(lián)合卡鉑、順鉑以及培美曲塞單藥治療非鱗型NSCLC的ORR分別為10%、36.36%和6.67%（P=0.079），統(tǒng)計學(xué)無明顯差異，但培美曲塞聯(lián)合鉑類治療療效較培美曲塞單藥有一定優(yōu)勢。而培美曲塞聯(lián)合卡鉑、順鉑以及培美曲塞單藥治療非鱗型NSCLC的DCR分別為75%、63.34%和33.33%（P=0.043），統(tǒng)計學(xué)具有明顯差異，說明若患者一般情況好，能夠耐受聯(lián)合治療，可能會在聯(lián)合鉑類的治療中獲益。

綜上所述，培美曲塞作為一個新型的多靶點化療藥物，目前在NSCLC一線、二線治療中的地位已得到確認(rèn)。我們的結(jié)果初步表明對于多線治療失敗后的晚期非鱗型NSCLC患者，培美曲塞單藥或聯(lián)合鉑類治療亦可使部分患者獲益，且安全性良好，但本文為回顧性臨床研究且樣本量小，結(jié)果僅作為臨床參考，培美曲塞在三線及以上治療中的確切療效及安全性還需要更多前瞻性、大樣本的臨床研究來驗證。