蔡玉 立文重 遠黃兵

艾塞那肽治療2型糖尿病對患者血脂影響的系統(tǒng)評價

蔡玉 立文重 遠黃兵

目的全面評價艾塞那肽在治療2型糖尿病患者時對患者血脂的影響情況，為指導臨床用藥提供可靠證據(jù)。方法計算機檢索PubMed、EMBASE、Cochrane圖書館(2006～2011)和維普、萬方和中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(2006～2011)中關于艾塞那肽治療2型糖尿病的隨機對照實驗(RCTs)，對納入的文獻進行質量評價，并利用RevMan5．0軟件對符合質量標準的RCTs進行meta分析。結果經搜索共納入4篇RCTs，Meta分析結果顯示:與安慰劑相比，5μg和10μg的艾塞那肽均能顯著降低2型糖尿病患者血清總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL－C)的水平;5μg和10μg艾塞那肽均有降低血清高密度脂蛋白膽固醇(HDL－C)的趨勢，10μg劑量組達到統(tǒng)計學差異(P=0．001);10μg艾塞那肽對血清甘油三酯(TG)水平的影響無統(tǒng)計學差異(P=0.5)。結論本系統(tǒng)評價結果顯示，艾塞那肽在治療2型糖尿病患者時，主要降低血清TC和LDL－C水平，對血清HDLC和TG無明顯改善作用，而且高劑量(10μg)的艾塞那肽會引起血清HDL－C下降的不良影響。

艾塞那肽糖尿病血脂系統(tǒng)評價Meta分析

資料和方法

1．檢索策略:(1)資料來源:本系統(tǒng)評價檢索了中文/英文公開發(fā)表的隨機對照實驗(RCT)。計算機檢索Pubmed(2006～2011)、EMBASE(2006～2011)、Cochrane圖書館(2006～2011)、維普(2006～2011)、萬方(2006～2011)和中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(2006～2011)，語種為英語和漢語。(2)檢索式:中文數(shù)據(jù)庫以“艾塞那肽，百泌達，2型糖尿病”為中文檢索詞。英文數(shù)據(jù)庫以“exebatide，exendin－4，byetta，Ex4 Peptide，type 2 diabetes mellitus”為英文檢索詞檢索。

2．文獻納入和排除標準:(1)研究設計:全世界發(fā)表的所有關于艾塞那肽與安慰劑治療2型糖尿病并涉及到對血脂影響的隨機對照實驗(RCT)，無論是多中心或單中心及是否采用盲法。(2)納入對象類型:納入2型糖尿病成年患者，診斷標準符合WHO的標準，之前口服二甲雙胍等口服降糖藥不能有效的控制血糖。排除標準包括妊娠，患有嚴重的心臟疾病或肝腎功能損害。(3)干預措施:試驗組采用艾塞那肽(5μg，10μg)，對照組采用安慰劑，療程不限。

3．結局指標:主要結局指標包括:①血清總膽固醇(TC);②血清高密度脂蛋白膽固醇(HDL－C);③血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL－C);④血清甘油三酯(TG)。

4．文獻篩選及質量評價:先閱讀檢索得到的文獻標題及摘要，初步篩選并納入相關研究。進一步閱讀初篩納入試驗的全文，明確試驗設計的細節(jié)，評價是否最終納入。納入研究的方法學質量評價參考cochrane handbook for systematic reviews of intervention質量評價標準對每篇RCT的質量進行評價:①隨機方法是否正確;②是否做到分配隱藏;③是否采用盲法;④對退出或失訪的報道，包括失訪人數(shù)和原因;⑤是否采用意向治療分析;⑥基線可比性。完全滿足上述標準，發(fā)生各種偏倚的可能最小，為A級;部分滿足上述治療標準，發(fā)生偏倚的可能性為中度，為B級;完全不滿足上述治療標準，發(fā)生偏倚的可能性為高度，為C級。

5．資料提取:閱讀全文后進行資料提取，內容包括實驗設計、研究對象的基線情況、干預措施的具體方法、試驗終點指標。

6．資料分析:采用RevMan 5．0軟件對資料進行Meta分析。首先通過卡方檢驗確定研究間是否存在異質性，若P＞0．10時，可以認為多個同類研究具有同質性，可選用固定效應模型(fixed effect model)進行Meta分析;如果P≤0．10，多個研究不具有同質性，首先應進行異質性分析和處理，若仍無法消除異質性的資料，可選擇隨機效應模型(random effect model)。本研究資料屬于連續(xù)性資料，采用加權均數(shù)差值(WMD)分析，所有分析均計算均差(mean difference，MD)和95%可信區(qū)間(95%CI)。

結果

1．納入研究的一般情況:檢索各數(shù)據(jù)庫，初檢出相關文獻207篇，其中中文23篇，英文184篇。經閱讀文題、摘要和全文后，按照納入標準進一步篩選，最終納入4篇RCTs，均為英文文獻。納入RCTs的基本信息詳見表1［5～8］。

表1 納入RCTs的基本信息

2．納入試驗的質量評價:根據(jù)cochrane handbook for systematic reviews of intervention質量評價標準對每篇RCT的質量進行評價并分級。納入的4篇RCTs均為B級，具體評價指標和結果見表2。

表2 納入研究的質量評價

3．艾塞那肽與安慰劑(結局指標):(1)血清總膽固醇:分別有2篇、3篇納入的研究評價了5μg、10μg艾塞那肽對血清TC的影響。異質性檢驗P均＜0.001，說明研究間不同質，選擇隨機效應模型。Meta分析結果顯示:與安慰劑相比，5μg、10μg艾塞那肽均顯著降低了血清TC含量(5μg:MD=－7．26，95% CI:－14．51～－0．01，P=0．05;10μg:MD=－8．65，95%CI:－11．24～－6．05，P＜0．001)(圖1)。(2)血清高密度脂蛋白膽固醇:分別有3篇、4篇納入的研究評價了5μg、10μg艾塞那肽對血清HDL－C的影響。異質性檢驗P均＜0．001，說明研究間不同質，選擇隨機效應模型。Meta分析結果顯示:與安慰劑相比，5μg艾塞那肽對血清HDL－C水平的影響沒有達到顯著性(5μg:MD=－2.49，95%CI:－6．82～1．83，P=0．26);10μg艾塞那肽顯著降低了HDL－C的水平(10μg:MD=－2.12，95%CI:－3．38～－0．86，P=0．001)(圖2)。(3)血清低密度脂蛋白膽固醇:分別有2篇、3篇納入的研究評價了5μg、10μg艾塞那肽對血清LDL－C的影響。異質性檢驗P均＜0．001，說明研究間不同質，選擇隨機效應模型。Meta分析結果顯示:與安慰劑相比，5μg、10μg艾塞那肽均顯著降低了血清LDL－C水平(5μg:MD=－4．18，95%CI:－5．92～－2．43，P＜0.001;10μg:MD=－4．09，95%CI:－7．87～－0．31，P=0．03)(圖3)。(4)血清甘油三酯:僅有1篇研究等評價了5μg艾塞那肽對血清TG的影響，結果顯示5μg艾塞那肽顯著降低血清TG水平(P＜0.05)［6］;有2篇研究評價了10μg艾塞那肽對血清TG水平的影響，異質性分析P＜0．001，說明研究間不同質，選擇隨機效應模型;Meta分析結果顯示:與安慰劑相比，10μg艾塞那肽對血清TG水平的影響無統(tǒng)計學差異(10μg:MD=－14．89，95%CI:－58．16～28．37，P=0．50)(圖4)。

4．發(fā)表偏倚分析:因為本研究納入研究較少，無法用漏斗圖或是去安全系數(shù)分析發(fā)表偏倚。

討論

1．納入研究特點分析:本研究納入的文獻全部是英文文獻。從文獻質量評價的結果來看，納入的研究均為RCT，質量等級均為B級，主要是因為分配隱藏不清楚，退出/失訪率＞10%。因艾塞那肽是近幾年開發(fā)的降糖藥物，最佳劑量范圍尚處于研究中，故大多數(shù)研究采用了5μg和10μg兩個治療組，本文即系統(tǒng)評價了與安慰劑組相比，兩種不同劑量的艾塞那肽對糖尿病患者血脂的影響。其中有1篇持續(xù)26周的研究，艾塞那肽治療組以5μg劑量治療4周，然后以10μg劑量維持治療剩余療程，本文將此研究數(shù)據(jù)歸為10μg艾塞那肽治療組［7］。從研究人群來看，2個研究為北美白種人，2個研究主要為日本人，人種差異可能對研究結果產生一定的影響［5～8］。

2．結局指標分析:雖然各個研究間均無臨床異質性(表2)，但本次Meta分析選擇的4個結局指標的各研究間均有統(tǒng)計學異質性(P≤0．01)，故用隨機效應模型分析。從Meta分析的結果可以看出，與安慰劑相比，5μg和10μg的艾塞那肽均能顯著降低2型糖尿病患者血清總膽固醇和低密度脂蛋白的水平; 5μg和10μg艾塞那肽均有降低高密度脂蛋白的趨勢，其中10μg劑量組達到統(tǒng)計學意義(P=0．001); 10μg艾塞那肽對血清TG的影響無統(tǒng)計學差異(P= 0．50)?？偟膩碚f，艾塞那肽在治療2型糖尿病患者時，主要降低血清TC和LDL－C水平，對血清HDL－C和TG無明顯改善作用，而且高劑量(10μg)的艾塞那肽會引起HDL－C下降的不良影響。艾塞那肽治療2型糖尿病的有效性和安全性已被廣泛證實［2～4］。2型糖尿病患者多半合并有血脂異常、血壓升高、腹型肥胖等代謝危險因素，常稱為代謝綜合征(MS)，與心血管疾病的發(fā)生以及死亡風險升高密切相關［9］。多個研究發(fā)現(xiàn)艾塞那肽在治療2型糖尿病時有可能改善患者血脂、血壓和肥胖，但缺乏多中心、臨床隨機對照試驗證實。本文回顧近5年來艾塞那肽與安慰劑對照治療2型糖尿病的隨機對照試驗，系統(tǒng)評價艾塞那肽對患者血脂的影響，Meta分析結果顯示艾塞那肽在治療2型糖尿病時僅能顯著改善患者血清TC和LDL－C的異常，對HDL－C和TG無明顯改善作用。而2型糖尿病患者血脂譜以血清TG升高和HDL－C降低為主要特征，因此，艾塞那肽在治療2型糖尿病時對患者血脂異常的改善作用有限。

3．本研究的局限性以及對未來研究的啟示:艾塞那肽治療2型糖尿病的RCTs中有血脂數(shù)據(jù)的研究太少，本文僅納入4篇RCTs，研究數(shù)目偏少，分析得到的結果需要謹慎對待;北美和日本地區(qū)研究數(shù)據(jù)差異較大，這可能是導致最后資料統(tǒng)計學異質性的主要原因。

在未來，艾塞那肽治療2型糖尿病患者的RCTs應同時關注對患者血脂的影響，一旦有新的隨機對照試驗結束應及時更新本文評價得出新的結論。

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(收稿:2011－12－28)

(修回:2012－01－10)

Effects of Exenatide on Blood Lipids in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus:A Systematic Review．

Cai Yuli，Wen Zhongyuan，Huang Bing．Department of Endocrinology，Renmin Hospital of Wuhan University，Hubei 430060，China

ObjectiveTo investigate the effects of exenatide on blood lipids in the treatment of type 2 diabetes．MethodsThe PubMed，EMBASE，Cochrane library(2006－2011)and VIP，WanFang，CNKI databases(2006－2011)were searched．The qualities of included randomized controlled trails(RCTs)were evaluated and meta－analysis was performed with the RevMan 5．0 software．Results Four studies were included．The results of meta－anaysia demonstrated that 5μg/10μg exenatide was associated with greater decreases in total cholesterol(TC)and low－density lipoprotein cholesterol(LDL－C)compared with placebo．10μg exenatide showed a significant effect of reducing the level of high－density lipoprotein cholesterol(HDL－C)in comparison to placebo(P=0．001)and this trend was also noticed in 5μg exenatide．However，the effect of 10μg exenatide on the level of triglyceride(TG)was not significant compared with placebo(P=0．50)．ConclusionThis systematic review suggests that exenatide mainly reduces the level of serum TC and LDL－C in the treatment of type 2 diabetes without significant improvement on serum HDL－C and TG，and high－dose(10μg)of exenatide may lead to harmful effects for decreasing serum HDL－C．

Exenatide;Diabetes mellitus;Blood lipids;Systematic review;Meta－analysis

2型糖尿病的患病率在我國逐漸增長，目前我國糖尿病患病人數(shù)已成為世界上糖尿病人口最多的國家［1］。近年來胰高血糖素肽1(GLP－1)成為糖尿病治療研究的熱點，艾塞那肽(exenatide)是首個由美國食品及藥物管理局(FDA)批準用于臨床的GLP－1類似物，并已于2009年8月在中國上市(商品名byetta，百泌達)。已有許多多中心完全隨機試驗證實了艾塞那肽控制2型糖尿病患者血糖的有效性和安全性［2～4］。2型糖尿病患者多半合并有血脂異常，艾塞那肽在治療2型糖尿病時對患者血脂的影響各個研究報道不完全一致，尚無確切定論。本系統(tǒng)評價旨在全面客觀的評價艾塞那肽治療2型糖尿病時對患者血脂影響情況。

430060武漢大學人民醫(yī)院內分泌科(蔡玉立、文重遠);心內科(黃兵)

文重遠，教授，主任醫(yī)師，電子信箱:wenzhongyuan@vip．sohu．com