沈?qū)W全 吳永龍 包戚明 邵建平
(杭州福斯特藥業(yè)有限公司,浙江 杭州 310012)
醫(yī)藥化工
4-氯-2,6-二甲基-3-硝基吡啶的合成工藝研究
沈?qū)W全 吳永龍 包戚明 邵建平
(杭州福斯特藥業(yè)有限公司,浙江 杭州 310012)
研究了依巴尼嗪(Elbanizine)的重要中間體,4-氯-2,6-二甲基-3-硝基吡啶的合成工藝。以脫氫醋酸為原料,經(jīng)過水解、氨解、硝化、氯化四步反應(yīng)合成了目標(biāo)化合物4-氯-2,6-二甲基-3-硝基吡啶。四步反應(yīng)總收率達(dá)到22.3%。其結(jié)構(gòu)經(jīng)由核磁氫譜(1H NMR),質(zhì)譜(MS)和元素分析得以表征。
依巴尼嗪;脫氫醋酸;二甲基吡啶;合成工藝
依巴尼嗪(Elbanizine),屬于第二代抗組胺藥,用于緩解過敏性鼻炎等其它過敏的癥狀,無鎮(zhèn)靜、嗜睡等中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用。由法國Aventis Pharma研發(fā),目前還處于臨床階段?;衔?4-氯-2,6-二甲基-3-硝基吡啶(簡稱:二甲基吡啶)為依巴尼嗪的重要的起始中間化合物[1]。
在依巴尼嗪的的合成文獻(xiàn)報道[1-2]中,沒有對二甲基吡啶的合成的詳細(xì)描述。在文獻(xiàn)[3]中,提供了二甲基吡啶的合成路線(見圖1),它以6-甲基-3-乙酰基-2,4(H)-吡喃二酮(簡稱:脫氫醋酸)為原料,經(jīng)過氨解,硝化,氯化三步反應(yīng)得到二甲基吡啶化合物;但是在第一步氨化反應(yīng)中,需要高溫高壓的條件,難以應(yīng)用于生產(chǎn)中;并且文獻(xiàn)中三步反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率和收率也比較低。
在文獻(xiàn)[3]報道中,利用脫氫醋酸(2)為原料,經(jīng)過水解和氨解兩步反應(yīng)制得(4),反應(yīng)條件較為溫和利于工業(yè)化,但是兩步反應(yīng)總的質(zhì)量收率僅為34.8%,合成路線見圖2。文獻(xiàn)中水解反應(yīng)[3]使用氯仿萃取,我們直接將水負(fù)壓蒸干,然后重結(jié)晶,所得產(chǎn)物顏色白,收率高;在氨解反應(yīng)中,我們修改了文獻(xiàn)[ 3]中反應(yīng)條件,并且對反應(yīng)溫度、氨水濃度和反應(yīng)物配比做了正交實驗,獲得更佳適合工業(yè)生產(chǎn)的反應(yīng)條件,提高了收率。我們將水解和氨解兩步反應(yīng)的總的質(zhì)量收率提高到59.8%。在硝化反應(yīng)中,我們將文獻(xiàn)[5]中的反應(yīng)溫度20℃~30℃提高到40℃~50℃,使反應(yīng)轉(zhuǎn)化率得到提高。并且我們還做了破壞實驗,將反應(yīng)溫度提高到70℃硝化反應(yīng)也沒有失控!在氯化反應(yīng)中,我們將文獻(xiàn)[6]中的反應(yīng)溶劑去掉,直接在三氯氧磷中反應(yīng),不僅提高了收率,而且節(jié)省了溶劑。
因此,我們設(shè)計了四步反應(yīng)合成目標(biāo)產(chǎn)物二甲基吡啶(1),四步總的質(zhì)量收率達(dá)到22.3%,并且反應(yīng)條件適合工業(yè)生產(chǎn)。
熔點用RY-1型熔點儀測定,溫度計經(jīng)校正。HPLC用島津LC-10ATvp液相色譜儀。TLC板用硅膠 GF254(青島海洋化工廠提供)。MS用美國Varian1200型質(zhì) 譜儀 測定 。1HNMR 用 Varian Mercury-400Hz型儀測定。
脫氫醋酸(98%),南通醋酸化工股份有限公司提供;其他試劑均為市售化學(xué)純或分析純試劑。
在裝有攪拌器、冷凝管的1 L三頸燒瓶中加入脫氫醋酸(2)132 g,精制濃鹽酸480 mL,20℃左右攪拌1 h。然后用加熱套緩慢升溫到100℃,保溫反應(yīng)45~60 min,TLC控制反應(yīng)終點。待反應(yīng)完全,負(fù)壓蒸干水,得到粗品。用醋酸乙酯重結(jié)晶,得到95 g白色化合物(3),HPLC含量大于98%。熔點132.9℃~134℃(文獻(xiàn)[3]值134℃)。重量收率為72.0%。
1000 mL不銹鋼反應(yīng)釜中,加入72.8 g化合物(3),再加入191 g氨水,封好反應(yīng)釜,開攪拌,開始升溫。當(dāng)溫度到100℃,開始保溫反應(yīng)4 h,HPLC控制反應(yīng)終點。待反應(yīng)完全,加入5 g活性炭,過濾,濾液負(fù)壓蒸干,然后再用醋酸乙酯重結(jié)晶。冷凍結(jié)晶,得到60.5 g紫白色針狀晶體化合物(4),含量98%。熔點226℃~228℃(文獻(xiàn)[3]值225℃~229℃)。重量收率為83.1%。
在裝有攪拌器、冷凝管的250 mL三頸燒瓶中,先投入20 g化合物(4),濃硝酸74.4 mL,攪拌。攪拌1 h后,開始滴加107 mL濃硫酸,保持瓶內(nèi)溫度在10℃~20℃之間。滴加完后,在10℃~20℃保溫反應(yīng)2 h,然后將溫度升到40℃(此時尤其要注意,溫度絕對不能超過70℃臨界溫度),保持瓶內(nèi)溫度在40℃~50℃,反應(yīng)1~1.5 h,取樣,HPLC觀察原料是否反應(yīng)完畢。
反應(yīng)結(jié)束后,倒入到500 mL冰水中,用Na2CO3中和,調(diào)pH值到7左右,消耗Na2CO3290 g。將水先濃縮到約200 mL,再加入200 mL甲醇,充分打漿,過濾,取濾液。負(fù)壓濃縮到干,再加入50 mL水,加熱充分溶解,然后再加入175 mL甲醇,冷卻到室溫,過濾,得到濾液,負(fù)壓濃縮干。然后再加150 mL甲醇和30 mL水,加熱充分溶解,過濾,濾液冷凍析出淡黃色或者白色產(chǎn)物,干燥后得到18.5 g,HPLC含量大于98%。重量收率為92.5%。
500 mL三頸燒瓶中,先加入180 mL POCl3,再加入30 g化合物(5),攪拌15 min后,升溫。當(dāng)溫度達(dá)到回流狀態(tài),(溫度100℃),開始保溫反應(yīng)。反應(yīng)2.5 h后,反應(yīng)結(jié)束。
反應(yīng)結(jié)束后,然后加入500 mL水,然后用二氯甲烷來萃取,最后負(fù)壓蒸干二氯甲烷,得到目標(biāo)產(chǎn)物粗品。用乙醇重結(jié)晶獲得目標(biāo)產(chǎn)品12 g。HPLC含量達(dá)到98%。重量收率為40%。
產(chǎn)物4-氯-2,6-二甲基-3-硝基吡啶(1)的熔點為69℃~70℃。元素分析:由分子式C7H7ClN2O2計算值為 C:45.0%H:3.75%N:15.0%;實測值:C:45.1% H:3.80%N:14.9%。質(zhì)譜分析:由分子式C7H7ClN2O2計算值為 186.5;實測值:187。1HNMR(CDCl3,400 MHz)δ:2.18~2.22(m,6H,吡啶環(huán)上2,6位上連接的甲基CH3上的H)7.18(m,1H,吡啶環(huán)上5位上連接的H)。經(jīng)過以上分析手段,證明了目標(biāo)化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)正確。
本文以便宜且易得的脫氫醋酸為原料,先用鹽酸為Lewis酸催化劑進(jìn)行水解反應(yīng),得到水解產(chǎn)物后,用氨水在密閉的狀態(tài)下升溫,進(jìn)行氨解反應(yīng);然后用濃硫酸催化,進(jìn)行硝化反應(yīng);最后用三氯氧磷在回流的狀態(tài)下,進(jìn)行氯化反應(yīng)成功制得目標(biāo)化合物4-氯-2,6-二甲基-3-硝基吡啶。總的質(zhì)量收率達(dá)到22.3%。
本工藝的優(yōu)點是:原料容易獲得,工藝操作簡單,反應(yīng)條件溫和,便于工業(yè)生產(chǎn);缺點是:最后一步氯化反應(yīng)收率太低,以至于影響整個工藝的總收率。
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Synthesis of 4-Chloro-2,6-dimethyl-3-nitro Pyridine
SHEN Xue-quan,WU Yong-long,BAO Qi-ming,SHAO Jian-ping
(Hangzhou FST Pharmaceutical Co.,Ltd.,Hangzhou 310012,China)
The synthesis technology of main intermediate of Elbanizine,4-chloro-2,6-dimethyl-3-nitro pyridine was described.Dehydroacetic acid was used as original material,which was prepared through hydrolysis, ammonia solution,nitrification,chloride to synthesize the target compound,4-chloro-2,6-dimethyl-3-nitro pyridine.The synthesis technology has advantages such as mild conditions,simple operation,lower requirements for production equipment and higher total yield.The total yield of the four synthesis steps is 22.3%.The chemical structure is identified by1H NMR,mass spectrometry and elemental analysis.
Elbanizine;dehydroacetic acid;dimethyl pyridine;synthesis procedure
1006-4184(2012)07-0019-03
2012-06-18
沈?qū)W全(1978-),男,湖北黃岡人,大學(xué)本科畢業(yè)。