譚明賢，張書瓊，陳勝利

（重慶三峽中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶萬州404000）

托吡酯與卡馬西平治療部分性癲癇發(fā)作的療效比較

譚明賢，張書瓊，陳勝利

（重慶三峽中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶萬州404000）

目的比較托吡酯與卡馬西平對(duì)部分性癲癇發(fā)作的療效及不良反應(yīng)。方法收集該院200例部分性癲癇患者按隨機(jī)方法分別給予托吡酯和卡馬西平治療，隨訪其服藥后臨床療效、不良反應(yīng)及腦電圖變化情況。結(jié)果托吡酯組的總有效率及控制率高于卡馬西平組（P＜0.05），發(fā)作頻率降低，腦電圖變化與卡馬西平組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。部分患者服藥后出現(xiàn)食欲減退、體質(zhì)量下降；在兒童有認(rèn)知功能下降。而卡馬西平常見不良反應(yīng)為粒細(xì)胞減少，個(gè)別患者可出現(xiàn)皮膚損害。結(jié)論

托吡酯對(duì)部分性癲癇發(fā)作的療效優(yōu)于卡馬西平，可列為首選用藥，但對(duì)兒童患者應(yīng)注意認(rèn)知功能的變化。

癲癇；托吡酯；卡馬西平；癲癇，部分性

癲癇是威脅人類健康的常見神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，在中國的發(fā)病率約為5%。藥物治療仍是目前癲癇治療的主要手段之一。托吡酯于1999年進(jìn)入中國市場(chǎng)，是具有多重作用機(jī)制的新型抗癲癇藥物，對(duì)各型癲癇的添加治療療效已被肯定［1－3］，2001年以來逐漸作為單藥用于癲癇治療。筆者采用前瞻性開放研究的方法觀察了托吡酯與卡馬西平對(duì)部分性癲癇患者的療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2001年1月至2009年7月本科門診和住院患者200例，其中，男128例，女72例，均符合1981年國際抗癲癇聯(lián)盟推薦的癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)。托吡酯組102例，男68例，女34例；卡馬西平組98例，男60例，女38例；年齡2個(gè)月至76歲，平均（21.25±14.67）歲，托吡酯組（20.75±12.33）歲，卡馬西平組（22.49±11.76）歲；病程0.25～67個(gè)月，平均（2.45±1.13）月，托吡酯組（2.63±3.46）月，卡馬西平組（3.58±3.38）月。兩組的年齡及病程比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。排除標(biāo)準(zhǔn):（1）既往曾用卡馬西平或托吡酯無效或曾出現(xiàn)過嚴(yán)重不良反應(yīng)者；（2）不符合癲癇診斷或?yàn)榧傩园l(fā)作者；（3）有可以治療的發(fā)作原因如感染、中毒、顱內(nèi)占位、腦血管病變或其他；（4）頻繁發(fā)作，不適合單藥治療者；（5）入組前有明確化驗(yàn)結(jié)果異常，影響對(duì)安全性的評(píng)價(jià)；（6）合并嚴(yán)重的其他軀體疾病者；（7）懷孕期或觀察期間有可能懷孕的婦女。

1.2 方法 治療前記錄患者癲癇發(fā)作的頻率以及體質(zhì)量、血壓、肝腎功能等。托吡酯組:成人從25mg／d開始，每周增加25mg，直至最大有效劑量，最大劑量不超過200mg／d；兒童從1mg·kg－1·d－1開始，每周增加1mg／kg，至4～8mg／kg為止?？R西平組:100mg，3次／天開始。以后根據(jù)血漿藥物濃度調(diào)節(jié)劑量。入組患者采用病情日志的方法記錄發(fā)作次數(shù)及不良反應(yīng)。觀察結(jié)束時(shí)做不良事件相關(guān)性判斷分為:無關(guān)、可能有關(guān)、有關(guān)3種。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察6個(gè)月，其間因療效差需聯(lián)合用藥或換藥者列為無效。用藥后1、3、6個(gè)月隨訪患者的臨床發(fā)作情況、不良反應(yīng)，并檢測(cè)血漿藥物濃度（托吡酯組不監(jiān)測(cè)血漿藥物濃度）。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 控制:發(fā)作停止；顯效:發(fā)作頻率減少大于或等于75%；有效:發(fā)作頻率減少大于或等于50%；無效:發(fā)作頻率減少小于50%；惡化:發(fā)作頻率增加大于25%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，采用雙側(cè)檢驗(yàn)。一般資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)。發(fā)作次數(shù)用t檢驗(yàn)，發(fā)作頻率用χ2檢驗(yàn)，療效評(píng)定用校正χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 托吡酯組98例、卡馬西平組91例完成研究。其余為退出病例，統(tǒng)計(jì)分析時(shí)退出病例按無效處理。

2.1.1 兩組不同時(shí)間點(diǎn)發(fā)作例數(shù)比較 用藥第3個(gè)月仍有發(fā)作者托吡酯組為32.7%（32／98），卡馬西平組為49.5%（45／91）；第6個(gè)月兩組分別為22.4%（22／98）和31.7%（29／91），托吡酯組均低于卡馬西平組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見表1。

2.1.2 用藥后兩組間發(fā)作頻率對(duì)照比較 托吡酯組治療3個(gè)月內(nèi)平均每月發(fā)作（2.56±2.02）次，卡馬西平組（3.68±2.75）次，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.07）；6個(gè)月時(shí)分別為（2.23±1.74）次和（3.47±2.28）次，托吡酯組少于卡馬西平組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表1 兩治療組治療不同時(shí)間點(diǎn)發(fā)作例數(shù)比較

表2 兩治療組發(fā)作頻率比較±s）

表2 兩治療組發(fā)作頻率比較±s）

＊:P＜0.05，與卡馬西平組比較。

組別 n每月發(fā)作次數(shù)3個(gè)月 6個(gè)月托吡酯組 98 2.56±2.02 2.23±1.74＊卡馬西平組91 3.68±2.75 3.47±2.28

2.1.3 治療6個(gè)月的療效比較 托吡酯組控制80例（78.4%），顯效5例，有效8例，總有效率91.2%；卡馬西平組控制53例（54.1%），顯效8例，有效10例，總有效率72.4%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），托吡酯的療效明顯優(yōu)于卡馬西平，見表3。

表3 兩治療組治療6個(gè)月的療效比較

2.2 腦電圖隨訪情況 托吡酯組治療前44例有癇樣放電波，治療6個(gè)月后復(fù)查，8例消失，27例放電減少，6例無變化，3例癇樣波有輕微增加；卡馬西平組治療前37例癇樣放電波，治療后10例消失，22例減少，2例無變化，3例癇樣波輕微增加，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.74）。

2.3 不良反應(yīng) 托吡酯組18例，均發(fā)生于治療初期或加量時(shí)，其中食欲下降伴體質(zhì)量減輕（減少2～4kg）8例，找詞困難2例，其余8例為頭暈、乏力等。21例兒童（小于16歲）中學(xué)習(xí)困難或反應(yīng)變慢4例（占19%），少汗或無汗6例，而在成年患者中未見類似癥狀?？R西平組23例，其中嗜睡11例，輕度粒細(xì)胞減少6例，皮疹3例，壞死性皮炎1例，輕度肝功異常2例。

3 討 論

藥物治療仍是目前治療癲癇的主要手段，尤其對(duì)于初診的癲癇患者。卡馬西平作為一線抗癲癇藥物用于臨床已有數(shù)十年歷史，被推薦為部分性癲癇發(fā)作治療的首選藥物。但其不良反應(yīng)尤其是皮膚損害已引起高度重視，因此限制了其臨床使用。因此，尋找更為安全且有效的抗癲癇藥物一直是癲癇病學(xué)界努力的方向。

托吡酯是一種新型的、結(jié)構(gòu)獨(dú)特的、高效的抗癲癇藥物，其作用機(jī)制主要有三方面:（1）增加小腦顆粒細(xì)胞γ－氨基丁酸A型受體（GABA－A）介導(dǎo)的Cl－內(nèi)流，增強(qiáng)GABA的作用；（2）調(diào)節(jié)電壓依賴性Na＋通道，減少神經(jīng)元持續(xù)反復(fù)放電的可能性；（3）阻斷海人藻酸介導(dǎo)的電流，可減少神經(jīng)元的興奮性。與傳統(tǒng)的抗癲癇藥物相比，該藥具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特征、與其他藥物聯(lián)用很少發(fā)生相互作用、耐受性好等優(yōu)點(diǎn)［4－5］，近年來先后被美國FDA和歐洲推薦為治療部分性癲癇發(fā)作的首選藥物［6］。1999年在中國上市以來，托吡酯先后作為添加治療和單藥治療在各型癲癇治療中廣泛應(yīng)用。本研究結(jié)果顯示，托吡酯組在用藥第3、6個(gè)月發(fā)作未控制者均低于卡馬西平組，用藥6個(gè)月時(shí)的發(fā)作頻率明顯降低，總有效率達(dá)到91.2%，其中78.4%的患者完全控制，表明托吡酯單藥治療用于部分性癲癇發(fā)作有較好的療效，其療效較卡馬西平好。腦電圖變化與卡馬西平組比較無明顯差異，可能與觀察時(shí)間相對(duì)較短有關(guān)，因抗癲癇藥物對(duì)腦電圖的改善大都晚于臨床［7］，故有待于今后長(zhǎng)時(shí)間觀察，以得出更科學(xué)的結(jié)論。

托吡酯引起的不良反應(yīng)大多輕微而短暫，絕大多數(shù)患者有良好的耐受性，多在治療前2個(gè)月出現(xiàn)，主要表現(xiàn)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，如頭昏、頭痛、嗜睡、認(rèn)知功能下降等；還可出現(xiàn)消化系統(tǒng)反應(yīng)，如惡心、嘔吐等；此外，如泌尿系統(tǒng)結(jié)石、血液生化改變、發(fā)熱、少汗、皮疹、胸悶等也偶有報(bào)道［8］。不良反應(yīng)的發(fā)生與加量的速度有關(guān)，一般認(rèn)為緩慢增加劑量可顯著減少其發(fā)生［8－9］。本研究中，托吡酯組18例出現(xiàn)不良反應(yīng)，主要出現(xiàn)在治療早期或藥物加量期，患者均能耐受，沒有因不良反應(yīng)而退出的病例，提示托吡酯作為單藥治療安全、可行。托吡酯對(duì)兒童和青少年尤其是有智力障礙者可引起認(rèn)知和行為方面的功能異常［10］，本研究中19%的患者出現(xiàn)學(xué)習(xí)困難與反應(yīng)變慢，值得引起高度重視。

卡馬西平為亞氨基芪類抗癲癇藥物，通過降低神經(jīng)元膜的Na＋通透性等作用降低神經(jīng)元的過度興奮，增強(qiáng)膜的穩(wěn)定性從而達(dá)到其抗癲癇的作用。但它?？芍缕ふ?、肝功損害及粒細(xì)胞減少，部分患者可因皮疹及肝功損害而致死。本研究中，卡馬西平組23例出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中皮疹及壞死性皮炎各有3例及1例，共占17%，未出現(xiàn)致死性病例。國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道，皮膚損害是癲癇患者服用卡馬西平依從性差及繼發(fā)多系統(tǒng)疾患導(dǎo)致死亡的主要原因，在臨床上應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證、嚴(yán)密觀察用藥反應(yīng)，積極預(yù)防，最大限度避免不良反應(yīng)發(fā)生［11］。

綜上所述，托吡酯對(duì)部分性癲癇發(fā)作的療效優(yōu)于卡馬西平，可作為部分性癲癇發(fā)作的首選藥物，但對(duì)兒童應(yīng)注意其對(duì)認(rèn)知功能的影響。

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Comparsion of the efficacy of topiramate and carbamazepine in the epilepsy patients with partial seizure

Tan Mingxian，Zhang Shuqiong，Chen Shengli
（Department of Neurology，The Central Hospital of Chongqing Sanxia，Wanzhou，Chongqing404000，China）

ObjectiveTo compare the efficacy and adverse effect of topiramate and carbamazepine on patients with partial seizure.MethodsWe chose 200patients with partial seizure and divided into topiramate group and carbamazepine group in randomised controlled methods.The efficacy，adverse effect and EEG were observed before and after two drugs.ResultsThe patients with partial seizure in topiramate group had higher total effective rate and control rate，less seizure frequency than those in carbamazepine group.No obvious difference of EEG variation was observed between the two groups.Some patients in topiramate group had decreased appetite，body weight degression and descending recognition function in children.And common side effect in carbamazepine group was granulopenia，and a few patients with skin lesion.ConclusionTopiramate have more efficacy in the epilepsy patients with partial seizure than carbamazepine.Topiramate could be the first line drug for partial seizure.But the change of recognition function in children must be paid attention to.

epilepsy；topiramate；carbamazepine；epilepsies，partial

10.3969／j.issn.1671－8348.2012.34.017

A

1671－8348（2012）34－3617－02

2012－06－09

2012－08－22）

·基礎(chǔ)研究·