藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）檢查指南

北京市藥品監(jiān)督管理局（100053）叢駱駱 等

（接12月上）

2. 查看企業(yè)是否有對(duì)人員進(jìn)入進(jìn)行權(quán)限限制的管理規(guī)定，包括對(duì)非潔凈區(qū)人員進(jìn)入潔凈區(qū)的管理規(guī)定。

3. 參觀人員和未經(jīng)培訓(xùn)的人員不得進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)，特殊情況確需要進(jìn)入的，應(yīng)當(dāng)事先對(duì)個(gè)人衛(wèi)生，更衣等事項(xiàng)進(jìn)行指導(dǎo)。檢查企業(yè)采取的措施如門禁或中央監(jiān)控系統(tǒng)是否有效，現(xiàn)場(chǎng)檢查是否按規(guī)定執(zhí)行。

第四十五條 應(yīng)當(dāng)保存廠房、公用設(shè)施、固定管道建造或改造后的竣工圖紙。

1. 查看廠房、公用設(shè)施、固定管道建造或改造后的竣工圖紙，追溯廠房變更改造過程，并了解企業(yè)的變更管理。

2. 查看是否保存竣工圖紙，檢查其是否對(duì)圖紙受控管理，按照變更控制管理要求及時(shí)對(duì)竣工圖紙變更情況進(jìn)行標(biāo)注，確保圖紙與實(shí)際布局一致。

3. 根據(jù)現(xiàn)場(chǎng)檢查情況與圖紙進(jìn)行核對(duì)，了解是否有變動(dòng)；若有變動(dòng)是否有進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，充分評(píng)估改造對(duì)現(xiàn)有的生產(chǎn)過程的影響。老廠可能會(huì)出現(xiàn)圖紙文件不規(guī)范現(xiàn)象，重點(diǎn)應(yīng)關(guān)注其有效性。

第二節(jié) 生產(chǎn)區(qū)

第四十六條 為降低污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備應(yīng)當(dāng)根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性、工藝流程及相應(yīng)潔凈度級(jí)別要求合理設(shè)計(jì)、布局和使用，并符合下列要求。

（一）應(yīng)當(dāng)綜合考慮藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應(yīng)評(píng)估報(bào)告。

（二）生產(chǎn)特殊性質(zhì)的藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品），必須采用專用和獨(dú)立的廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。青霉素類藥品產(chǎn)塵量大的操作區(qū)域應(yīng)當(dāng)保持相對(duì)負(fù)壓，排至室外的廢氣應(yīng)當(dāng)經(jīng)過凈化處理并符合要求，排風(fēng)口應(yīng)當(dāng)遠(yuǎn)離其他空氣凈化系統(tǒng)的進(jìn)風(fēng)口。

（三）生產(chǎn)β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開。

（四）生產(chǎn)某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品應(yīng)當(dāng)使用專用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備；特殊情況下，如采取特別防護(hù)措施并經(jīng)過必要的驗(yàn)證，上述藥品制劑則可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。

（五）用于上述第（二）、（三）、（四）項(xiàng)的空氣凈化系統(tǒng)，其排風(fēng)應(yīng)當(dāng)經(jīng)過凈化處理。

（六）藥品生產(chǎn)廠房不得用于生產(chǎn)對(duì)藥品質(zhì)量有不利影響的非藥用產(chǎn)品。

1. 檢查企業(yè)是否有多品種共用情況。

1.1 若有，查看企業(yè)對(duì)廠房、設(shè)施、設(shè)備多產(chǎn)品共用的評(píng)估過程。查看評(píng)估報(bào)告，可檢查其是否對(duì)公用設(shè)施和設(shè)備、生產(chǎn)的產(chǎn)品的藥理、毒理、適應(yīng)癥、用藥途徑、處方成分的分析、設(shè)施與設(shè)備結(jié)構(gòu)、清潔方法和殘留水平等項(xiàng)目進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以此確定共用設(shè)施與設(shè)備的可行性。

1.2 如有非藥品生產(chǎn)，應(yīng)查看企業(yè)評(píng)估同一廠房生產(chǎn)的非藥用產(chǎn)品，對(duì)藥品質(zhì)量可能產(chǎn)生不利影響的過程。

2. 對(duì)于生產(chǎn)如高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品）的企業(yè)。

2.1 企業(yè)是否采用專用和獨(dú)立的廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。

2.2 青霉素類藥品產(chǎn)塵量大的操作區(qū)域應(yīng)當(dāng)保持相對(duì)負(fù)壓，應(yīng)注意檢查現(xiàn)場(chǎng)壓差監(jiān)測(cè)情況和監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)。

2.3 排至室外的廢氣應(yīng)當(dāng)經(jīng)過凈化處理并符合要求，查看相關(guān)驗(yàn)證。

2.4 觀察排風(fēng)口與其他空氣凈化系統(tǒng)進(jìn)風(fēng)口的距離、位置，看污染風(fēng)險(xiǎn)。

3. 對(duì)于生產(chǎn)β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、性激素類避孕藥品的廠房，應(yīng)檢查現(xiàn)場(chǎng)是否使用專用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開。

4. 空調(diào)凈化系統(tǒng)送風(fēng)、回風(fēng)或排風(fēng)段的過濾器，拆卸、清洗（如有）和存放均應(yīng)通過有效措施避免對(duì)環(huán)境、人員和其他產(chǎn)品使用的空氣凈化過濾器造成污染。

5. 生產(chǎn)某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品。

5.1 應(yīng)檢查是否使用專用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備。

5.2 特殊情況下，如采取特別防護(hù)措施的，上述藥品制劑可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備，應(yīng)檢查其采取的防護(hù)措施是否合理，驗(yàn)證過程是否能證明其安全防護(hù)有效，對(duì)階段性生產(chǎn)是否有管理文件規(guī)定。

6. 應(yīng)檢查本條款GMP規(guī)定第（二）、（三）、（四）項(xiàng)所述的空氣凈化系統(tǒng)是否經(jīng)過凈化處理并確認(rèn)符合要求，必要時(shí)查看相關(guān)文件和記錄；應(yīng)核對(duì)設(shè)備日志、批記錄等文件，印證其實(shí)際。

生物制品

應(yīng)同時(shí)考慮是否滿足“生物制品”附錄第13～22條的相關(guān)要求。

1. 生產(chǎn)過程中涉及高危因子的操作，其空氣凈化系統(tǒng)等設(shè)施還應(yīng)當(dāng)符合特殊要求。

2. 生物制品的生產(chǎn)操作應(yīng)當(dāng)在符合下表中規(guī)定的相應(yīng)級(jí)別的潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行，未列出的操作可參照下表在適當(dāng)級(jí)別的潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行。

潔凈度級(jí)別 生物制品生產(chǎn)操作示例B級(jí)背景下的局部A級(jí)附錄一無菌藥品中非最終滅菌產(chǎn)品規(guī)定的各工序灌裝前不經(jīng)除菌過濾的制品其配置、合并等C級(jí) 體外免疫診斷試劑的陽(yáng)性血清的分裝、抗原與抗體的分裝D級(jí)原料血漿的合并、組分分離、分裝前的巴氏消毒口服制劑其發(fā)酵培養(yǎng)密閉系統(tǒng)環(huán)境（暴露部分需無菌操作）酶聯(lián)免疫吸附試劑等體外免疫試劑的配液、分裝、干燥、內(nèi)包裝

3. 在生產(chǎn)過程中使用某些特定活生物體的階段，應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品特性和設(shè)備情況，采取相應(yīng)的預(yù)防交叉污染措施，如使用專用廠房和設(shè)備、階段性生產(chǎn)方式、使用密閉系統(tǒng)等。

4. 滅活疫苗（包括基因重組疫苗）、類毒素和細(xì)菌提取物等產(chǎn)品滅活后，可交替使用同一灌裝間和灌裝、凍干設(shè)施。每次分裝后，應(yīng)當(dāng)采取充分的去污染措施，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行滅菌和清洗。

5. 卡介苗和結(jié)核菌素生產(chǎn)廠房必須與其他制品生產(chǎn)廠房嚴(yán)格分開，生產(chǎn)中涉及活生物的生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)專用。

6. 致病性芽胞菌操作直至滅活過程完成前應(yīng)當(dāng)使用專用設(shè)施。炭疽桿菌、肉毒梭狀芽胞桿菌和破傷風(fēng)梭狀芽胞桿菌制品須在相應(yīng)專用設(shè)施內(nèi)生產(chǎn)。

7. 其他種類芽孢菌產(chǎn)品，在某一設(shè)施或一套設(shè)施中分期輪換生產(chǎn)芽胞菌制品時(shí)，在任何時(shí)間只能生產(chǎn)一種產(chǎn)品。

8. 使用密閉系統(tǒng)進(jìn)行生物發(fā)酵的可以在同一區(qū)域同時(shí)生產(chǎn)，如單克隆抗體和重組DNA制品。

9. 無菌制劑生產(chǎn)加工區(qū)域應(yīng)當(dāng)符合潔凈度級(jí)別要求，并保持相對(duì)正壓；操作有致病作用的微生物應(yīng)當(dāng)在專門的區(qū)域內(nèi)進(jìn)行，并保持相對(duì)負(fù)壓；采用無菌工藝處理病原體的負(fù)壓區(qū)或生物安全柜，其周圍環(huán)境應(yīng)當(dāng)是相對(duì)正壓的潔凈區(qū)。

10. 有菌（毒）操作區(qū)應(yīng)當(dāng)有獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)。來自病原體操作區(qū)的空氣不得循環(huán)使用；來自危險(xiǎn)度為二類以上病原體操作區(qū)的空氣應(yīng)當(dāng)通過除菌過濾器排放，濾器的性能應(yīng)當(dāng)定期檢查。

第四十七條 生產(chǎn)區(qū)和貯存區(qū)應(yīng)當(dāng)有足夠的空間，確保有序地存放設(shè)備、物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品，避免不同產(chǎn)品或物料的混淆、交叉污染，避免生產(chǎn)或質(zhì)量控制操作發(fā)生遺漏或差錯(cuò)。

1. 了解企業(yè)的生產(chǎn)規(guī)模和生產(chǎn)流轉(zhuǎn)情況，檢查生產(chǎn)區(qū)是否擁擠。

2. 檢查其生產(chǎn)操作區(qū)的面積是否能滿足生產(chǎn)規(guī)模的要求，檢查物料、中間產(chǎn)品、成品儲(chǔ)存區(qū)域的面積和空間是否與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)。

3. 檢查生產(chǎn)區(qū)和儲(chǔ)存區(qū)（指生產(chǎn)車間內(nèi)）的物料和產(chǎn)品是否做到“有序存放”。

4. 是否有防止混淆、交叉污染、差錯(cuò)或遺漏的有效措施。

5. 檢查應(yīng)關(guān)注以下區(qū)域。

生產(chǎn)操作區(qū)、物料和產(chǎn)品中間站、物料緩沖間、物流走廊、模具間、容器具存放間等。

生物制品

應(yīng)同時(shí)考慮是否滿足“生物制品”附錄第29條的相關(guān)要求。

潔凈區(qū)內(nèi)設(shè)置的冷庫(kù)和恒溫室，應(yīng)當(dāng)采取有效的隔離和防止污染的措施，避免對(duì)生產(chǎn)區(qū)造成污染。

第四十八條 應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況等配置空調(diào)凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風(fēng)，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境符合要求。

潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級(jí)別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于10帕斯卡。必要時(shí)，相同潔凈度級(jí)別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應(yīng)當(dāng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻取?/p>

口服液體和固體制劑、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮外用藥品等非無菌制劑生產(chǎn)的暴露工序區(qū)域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區(qū)域，應(yīng)當(dāng)參照“無菌藥品”附錄中D級(jí)潔凈區(qū)的要求設(shè)置，企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)和特性對(duì)該區(qū)域采取適當(dāng)?shù)奈⑸锉O(jiān)控措施。

1. 查看空調(diào)凈化系統(tǒng)平面布置圖、潔凈區(qū)平面布置圖、潔凈區(qū)換氣次數(shù)（或風(fēng)速）、溫濕度監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)無菌藥品附錄第九條的規(guī)定，確認(rèn)是否與產(chǎn)品生產(chǎn)工序環(huán)境要求一致。

2. 查看企業(yè)制定的潔凈區(qū)壓差梯度分布標(biāo)準(zhǔn)是否滿足上述要求。

3. 查看空調(diào)凈化機(jī)組、壓差和溫濕度監(jiān)測(cè)點(diǎn)、監(jiān)測(cè)規(guī)程和數(shù)據(jù)。

4. 對(duì)于同級(jí)別區(qū)域，考慮不同操作間壓差的要求，為防止交叉污染，其他功能區(qū)與稱量、粉碎、制粒、壓片等產(chǎn)塵量大的房間應(yīng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻群蜌饬髁飨颉?/p>

5. 對(duì)照本條款要求，查看口服液體和固體制劑、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮外用藥品等非無菌制劑生產(chǎn)的暴露工序區(qū)域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區(qū)域的潔凈級(jí)別；查看相應(yīng)的環(huán)境微生物監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)及依據(jù)。

無菌藥品

應(yīng)同時(shí)考慮是否滿足“無菌藥品”附錄第7～13條、第32～35條和第38條的相關(guān)要求。

1. 應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品特性、工藝和設(shè)備等因素，確定無菌藥品生產(chǎn)用潔凈區(qū)的級(jí)別。每一步生產(chǎn)操作的環(huán)境都應(yīng)當(dāng)達(dá)到適當(dāng)?shù)膭?dòng)態(tài)潔凈度標(biāo)準(zhǔn)，盡可能降低產(chǎn)品或所處理的物料被微?；蛭⑸镂廴镜娘L(fēng)險(xiǎn)。

2. 潔凈區(qū)的設(shè)計(jì)必須符合相應(yīng)的潔凈度要求，包括達(dá)到“靜態(tài)”和“動(dòng)態(tài)”的標(biāo)準(zhǔn)。

（未完待續(xù)）