劉海濤，王俊秋，余 立

(北京市藥品檢驗(yàn)所，北京 100032)

鹽酸普萘洛爾也稱心得安，屬非處方藥物，系β腎上腺素受體阻滯劑，主要用于高血壓、心絞痛和心律失常的治療[1]。因其藥效肯定、副作用小、價(jià)格較低，故在臨床應(yīng)用較廣泛。作為抗高血壓藥物，其溶出度行為與臨床應(yīng)用密切相關(guān)。為保證產(chǎn)品對(duì)不同患者均具有較高的生物利用度，使不同廠家的產(chǎn)品均具有生物等效性，筆者擬通過全面、細(xì)致、深入的體外溶出度試驗(yàn)，對(duì)藥品的內(nèi)在品質(zhì)、有效性和安全性進(jìn)行評(píng)估，希望各廠家產(chǎn)品在嚴(yán)格的溶出度試驗(yàn)條件下，在各種介質(zhì)中均具有較高的、穩(wěn)定的溶出曲線，以提高體、內(nèi)外間的相關(guān)性，從而大力推動(dòng)藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)制劑工藝的充分、詳盡地進(jìn)行研究。

1 儀器與試藥

SOTAX溶出度實(shí)驗(yàn)儀;TU1901型紫外-可見分光光度計(jì)(北京普析通用儀器有限責(zé)任公司)。鹽酸普萘洛爾對(duì)照品(中國(guó)藥品生物制品檢定所，批號(hào)為100783-200401);全國(guó)21個(gè)生產(chǎn)廠家共193批次樣品(藥廠名稱使用字母A～U代替)。去離子水，氯化鈉、鹽酸、醋酸、醋酸鈉、磷酸二氫鉀、無(wú)水磷酸氫二鈉(分析純)。

2 方法與結(jié)果

2.1 對(duì)照品溶液配制

取經(jīng)105℃干燥3 h的鹽酸普萘洛爾對(duì)照品，用溶出介質(zhì)配制成質(zhì)量濃度為10.0μg/mL的溶液，作為對(duì)照品溶液。

2.2 溶出度測(cè)定方法

溶出度試驗(yàn)裝置模擬人體消化道器官，轉(zhuǎn)籃和槳板以及轉(zhuǎn)速模擬胃部和小腸的蠕動(dòng)。本試驗(yàn)參考《日本醫(yī)療用醫(yī)藥品品質(zhì)情報(bào)集》[2](即日本參比制劑目錄、橙皮書)，擬訂采用以下4種基本溶出介質(zhì)來(lái)涵蓋消化道內(nèi)的體液:pH=1.2的溶液(取氯化鈉2.0g，加水適量使溶解，加鹽酸7 mL，再加水稀釋至1 000 mL，即得);pH=4.0的醋酸鹽緩沖液(0.05 mol/L醋酸-0.05 mol/L醋酸鈉=16.4∶3.6);pH=6.8的磷酸鹽緩沖液(取磷酸二氫鉀3.4 g和無(wú)水磷酸氫二鈉3.55 g，加水適量使溶解后定容至1 000 mL，再稀釋1倍，即得);水。

采用以上4種溶出介質(zhì)900 mL，轉(zhuǎn)速50 r/min，介質(zhì)溫度(37 ±0.5)℃。將各廠樣品隨機(jī)取樣 6 片，分別于 5，10，15，30，45，60 min時(shí)取溶出液5 mL，同時(shí)補(bǔ)充溶出介質(zhì)5 mL。將溶出液用0.45μm微孔濾膜過濾后，照紫外-可見分光光度法[2010年版《中國(guó)藥典(二部)》附錄ⅣA]，在290 nm波長(zhǎng)處分別測(cè)定對(duì)照品溶液和供試品溶液的吸光度，計(jì)算不同時(shí)間點(diǎn)的累積溶出量。

2.3 溶出度評(píng)價(jià)結(jié)果

由于沒有官方提供的參比制劑，為了能對(duì)工藝的優(yōu)劣評(píng)價(jià)提供數(shù)據(jù)參考，因此選擇在4種溶出介質(zhì)中測(cè)定21個(gè)廠家各一批產(chǎn)品的溶出曲線，以此對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行內(nèi)在質(zhì)量評(píng)價(jià)。結(jié)果見圖1。

圖1 鹽酸普萘洛爾片在4種溶出介質(zhì)中的溶出曲線圖

3 討論

從溶出曲線圖可以看出，溶出介質(zhì)的pH對(duì)各廠家產(chǎn)品的影響不盡相同，在各時(shí)間點(diǎn)的溶出量受溶出介質(zhì)影響較大，但從總體上來(lái)說，4種介質(zhì)中各廠家產(chǎn)品溶出曲線形狀基本一致，表明產(chǎn)品工藝較穩(wěn)定。

從溶出曲線可以發(fā)現(xiàn)，所有廠家產(chǎn)品的溶出行為分為兩大類:A類為溶出速率很快，在5 min時(shí)即能溶出50%左右，15～30 min即可到達(dá)平臺(tái)的產(chǎn)品(14個(gè)廠家);B類為溶出速度較平緩，在45 min到達(dá)平臺(tái)的產(chǎn)品(7個(gè)廠家)。對(duì)A類(快速溶出)產(chǎn)品來(lái)說，在5 min和10 min兩時(shí)點(diǎn)的溶出度 RSD較大。而B類產(chǎn)品由于溶出速率較慢，離散程度要好于A類產(chǎn)品。從生物藥劑學(xué)角度分析，對(duì)于易溶性藥物，其體內(nèi)吸收速度主要取決于藥物在胃腸道的透過速度。對(duì)于A類產(chǎn)品，盡管其溶出的離散度較大，但因總體溶出速率很快，體內(nèi)過程出現(xiàn)較大差異的可能性不是很大。對(duì)于B類產(chǎn)品，整體溶出過程雖然較平緩，但多數(shù)產(chǎn)品在30～40 min時(shí)均已達(dá)到平臺(tái)，相對(duì)于A類產(chǎn)品出現(xiàn)體內(nèi)差異的可能性也不大。但對(duì)于其中溶出相對(duì)更慢的企業(yè)產(chǎn)品，這種溶出行為的差異是否可能影響產(chǎn)品的體內(nèi)過程，乃至影響產(chǎn)品的療效，需給予關(guān)注和進(jìn)一步研究。

[1]國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典(二部)[M].北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010:85-87.

[2]謝沐風(fēng).簡(jiǎn)介日本“藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)”工程(溶出度研究系列一)[J].中國(guó)藥品標(biāo)準(zhǔn)，2005，6(6):42-46.