董少男， 謝琪璇△， 秋山泰身， 高橋祐司， 秦俊文,2△

(暨南大學1生命科學技術學院生殖免疫研究所，2再生醫(yī)學教育部重點實驗室，廣東 廣州 510632；3東京大學醫(yī)科學研究所分子發(fā)癌分野，日本 東京108-8639；4國立成育醫(yī)療研究中心生殖·細胞醫(yī)療研究部，日本 東京157-8535)

1000-4718(2012)03-0565-06

2011-09-02

2011-10-21

廣東省自然科學基金資助項目(No.9451063201002016)；教育部留學回國人員科研啟動基金資助項目(No.23610022)；暨南大學引進人才科研啟動基金資助項目(No.51209004)；中央高?；究蒲袠I(yè)務費專項資金資助項目(No.21610406)

△通訊作者 Tel：020-85220235；E-mail：tjunwen@jnu.edu.cn；txqx@jnu.edu.cn

Fas相關因子1的研究進展*

董少男1， 謝琪璇1△， 秋山泰身3， 高橋祐司4， 秦俊文1,2△

(暨南大學1生命科學技術學院生殖免疫研究所，2再生醫(yī)學教育部重點實驗室，廣東 廣州 510632；3東京大學醫(yī)科學研究所分子發(fā)癌分野，日本 東京108-8639；4國立成育醫(yī)療研究中心生殖·細胞醫(yī)療研究部，日本 東京157-8535)

Fas相關因子1(Fas-associated factor 1，F(xiàn)AF1)是一種細胞內(nèi)蛋白質(zhì)，在不同細胞中可存在于細胞核、核仁及核周細胞質(zhì)中[1-3]。FAF1是一種進化上保守的蛋白質(zhì)，約74 kD，由650個氨基酸組成，含有多個功能結構域，包括Fas作用結構域(Fas-interacting domain，F(xiàn)ID)、死亡效應結構域作用結構域(death effecter domain-interacting domain，DEDID)、泛素樣調(diào)節(jié)X結構域(ubiquitin-like regulatory X domain，UBX)等[4]。FAF1最初被認為是Fas死亡誘導信號復合體的一員，促進細胞凋亡[1]。隨后的研究表明FAF1下調(diào)核轉錄因子κB(nuclear transcription factor κB，NF-κB)信號通路，在泛素-蛋白酶體信號途徑中調(diào)節(jié)蛋白降解[5]，并且可以抑制Wnt/β-連環(huán)蛋白(β-catenin)信號途徑[6]。FAF1廣泛表達于多種組織中[1,7-8]，具有多重生理功能[7,9]。此外，F(xiàn)AF1在幾種癌癥中呈現(xiàn)出表達缺失或下調(diào)，其功能的缺失可以為某些腫瘤細胞提供促生存信號[10-12]，所以FAF1也被認為是一種腫瘤抑制基因。本文擬從FAF1的結構、表達和生理功能、涉及的信號通路以及與疾病的關系等幾個方面對其作一綜述。

1 FAF1的結構

FAF1含多個功能結構域，包括氨基末端的FID結構域，氨基酸跨度為1～181；DEDID結構域，氨基酸跨度為181～381；羧基末端的UBX結構域，氨基酸跨度為571～650[4]，見圖1。

Figure 1. Schematic diagram of FAF1 structure.FAF1：Fas-associated factor 1；FID：Fas-interacting domain；DEDID：death effector domain-interacting domain；UBA：ubiquitin-associated domain；UB：ubiquitin homologous domain；NLS：nuclear localization signal；UAS：homologous withC.elegansopen reading frame C281.1；CAF：homology with human chromatin assembly factor p150 subunit；UBX：ubiquitin-like regulatory X domain.

圖1FAF1的結構

FID是Fas結合結構域，包含1個泛素相關結構域(ubiquitin-associated domain，UBA)和1個泛素同源結構域1(ubiquitin homologous domain 1，UB1)。FID與Fas結合引發(fā)Fas誘導的細胞凋亡；與IκB激酶β(IκB kinase β，IKKβ)結合，阻斷IκB激酶(IκB kinase，IKK)復合物的形成，抑制NF-κB信號通路的活性；同賴氨酸(lysine，Lys)48/Lys63偶聯(lián)泛素化蛋白作用則抑制多泛素化蛋白的降解[2,5,13-14]。人FAF1可通過FID結構域直接與熱休克蛋白70(heat shock protein 70，HSP70)結合[15]，這種結合作用在三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)和休克處理中均能保持穩(wěn)定。HSP70和FAF1共存在于細胞質(zhì)及細胞核中，在熱休克情況下于核周集聚[15]，F(xiàn)AF1抑制HSP70伴侶蛋白的活性，加速熱休克誘導的應激活化的蛋白激酶(stress-activated protein kinases，SAPKs)/ c-Jun N端激酶(c-jun N-terminal kinases，JNK)的激活，以結合依賴模式促進熱休克誘導的細胞死亡[15]。這些研究表明人FAF1通過結合HSP70從而抑制伴侶蛋白的活性，阻止細胞應激后的恢復。

DEDID結構域包含泛素同源結構域2(ubiquitin homologous domain 2，UB2)、核定位信號(nuclear localization signal，NLS)以及UAS(homologous withC.elegansopen reading frame C281.1)結構域，另外在289和291氨基酸殘基上還存在2個絲氨酸磷酸化位點。磷酸化的FAF1與Aur-A激酶(aurora A kinase)的負反饋調(diào)節(jié)有關[14]。DEDID和Fas相關死亡域蛋白(Fas-associated protein with death domain，F(xiàn)ADD)及半胱天冬酶8(caspase-8)作用可以直接啟動細胞凋亡或者增強Fas誘導的細胞凋亡[3,8,16]。DEDID還可以介導死亡效應絲(death effector filament，DEF)形成，促進細胞凋亡[17]。DEDID與p65作用阻斷p65的細胞核轉位，從而抑制NF-κB信號通路的激活[18-19]。UBX結構域由80個氨基酸殘基組成，UBX結構域在結構上和泛素結構域具有同源性。研究表明FAF1可以通過羧基末端的UBX結構域和含纈酪肽蛋白(valosin-containing protein，VCP)的N端結構域結合，從而抑制蛋白酶體降解途徑[20]。

另外，鵪鶉FAF1在細胞核中的分布依賴一種特殊的α-螺旋結構域，這種α-螺旋結構域由35個氨基酸組成，位于鵪鶉FAF1的N端，對鵪鶉FAF1在細胞核定位是必需的也是足夠的[1]，但是具體的入核機制尚不清楚。鵪鶉FAF1是否可以像染色質(zhì)組裝因子(chromatin assembly factor，CAF)一樣通過親水性的α-螺旋結構域2結合到堿性核蛋白上仍有待確認。

此外，研究表明FAF1還是瞬時受體電位陽離子通道家族成員1(transient receptor potential cation channel，subfamily V，member 1，TRPV1)的調(diào)節(jié)因子，在感覺神經(jīng)元細胞中與TRPV1共表達并與TRPV1結合[21]。異位表達FAF1可以減少TRPV1對辣根辣素、酸和熱的藥理學水平的反應強度，RNA干擾沉默F(xiàn)AF1基因可以增強神經(jīng)元細胞中TRPV1對辣根辣素的敏感性[21]。

2 FAF1的表達及功能

FAF1表達于多種動物的多種組織細胞中。研究表明胚胎發(fā)育期間FAF1基因在斑馬魚的軟骨中高表達[9]。對鵪鶉胚胎的研究表明，孵化1 d及孵化6 d的胚胎中廣泛表達FAF1 mRNA，并且孵化6天胚胎的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達明顯增強[1]；孵化12 d的胚胎中FAF1 mRNA高表達于腦、心臟、肝臟、肺和腎中，而皮膚和脾臟中表達相對較低[1]。

小鼠FAF1基因定位于4號染色體4C6區(qū)[22]。RNA印跡技術(Northern blotting)分析表明小鼠FAF1 mRNA在肌肉、胸腺、肺、肝臟、腎臟、心臟、腦、卵巢及睪丸中均有表達，其中睪丸中的表達水平較高[7]。另外，F(xiàn)AF1基因在小鼠胚胎發(fā)育后期的腦中高表達[23]。蛋白質(zhì)印跡技術分析表明，多種組織包括胰腺、胸腺、脾、肝臟、腎臟、卵巢、腦和睪丸均表達74 kD的FAF1蛋白[7]。然而，睪丸發(fā)育過程中除了穩(wěn)定均一地表達74 kD型蛋白外，還高表達一種49 kD的特異型FAF1蛋白[7]，這種蛋白亞型在雄鼠出生后30 d才開始檢測到[7]，它可能是精細胞中74kD FAF1蛋白降解的結果[7]。RT-PCR可檢測到從4細胞階段到囊胚階段的胚胎表達FAF1 mRNA[7]；免疫染色表明卵母細胞、合子、2細胞、4細胞以及8細胞胚胎表達FAF1[7]，8細胞期之后的早期胚胎中是否表達FAF1以及FAF1的表達型有待進一步確認。利用基因芯片(gene chip)分析技術，我們發(fā)現(xiàn)著床后的胚胎中FAF1表達比著床前顯著升高(結果待發(fā)表)。然而FAF1在著床過程胚胎中的時空表達情況及其對胚胎著床的影響仍不清楚。發(fā)育中的胚胎嗅覺系統(tǒng)高表達FAF1，出生后下調(diào)[24]。

人的FAF1基因定位于染色體1q32區(qū)[16]。FAF1 mRNA在睪丸、骨骼肌、心臟、卵巢、前列腺、胸腺、結腸、小腸、脾、胰腺、腎臟、肝臟、肺、腦等多種組織中表達[8]，其中睪丸、骨骼肌、心臟的表達較高。此外，人FAF1蛋白還在多種細胞系中表達，包括人類黑色素瘤細胞系HM7、人類結腸癌細胞系HCT166、慢性粒細胞性白血病細胞系 K562、人類乳腺癌細胞系K10、綠猴腎細胞系COS7以及人T細胞腫瘤細胞系 Jurkat細胞等[8]。其中K10細胞中FAF1蛋白以40 kD的形式存在、COS7細胞中同時存在74 kD和40 kD兩種形式、其余細胞中均以74 kD的形式存在[8]。40 kD的FAF1有可能是74 kD FAF1的蛋白水解產(chǎn)物，也可能是74 kD FAF1的同源蛋白，具體尚不清楚。

氨基酸序列比較發(fā)現(xiàn)，人FAF1與鼠、鵪鶉FAF1的同源性分別是96%、85%[8]。 研究FAF1的功能時發(fā)現(xiàn)，RNA干擾介導的Ubxn-3(漂亮新小干線蟲的FAF1同源基因)基因抑制可導致早期胚胎死亡[25-26]，但果蠅屬種的caspar/FAF1基因突變型是半致死的[27]；敲出斑馬魚的FAF1基因可導致咽軟骨缺損以及下顎異常[9]，F(xiàn)AF1基因的損傷使人易患腭裂疾病[9]；FAF1基因敲出小鼠在2細胞胚胎期死亡[7]。

3 FAF1參與調(diào)節(jié)的信號通路

3.1FAF1與細胞凋亡途徑 FAF1缺乏死亡結構域，在小鼠成纖維細胞系L細胞中過表達可以增強Fas介導的細胞凋亡，但是不能啟動凋亡[28]。當FAF1過表達時，F(xiàn)as抗體誘導的細胞凋亡的凋亡率可從30%增加到60%[28]。與小鼠FAF1不同的是，人FAF1在缺失外源死亡信號的情況下，可以在BOSC23細胞中啟動細胞凋亡并且凋亡的發(fā)生不需要Fas結合結構域的參與，但需要FAF1的181～381肽段的參加[25]。這些結果表明FAF1可以增強Fas誘導的細胞凋亡或在某些情況下直接啟動細胞凋亡。此外，F(xiàn)AF1還可以通過形成DEF介導細胞凋亡[17]。 因此，F(xiàn)AF1可通過兩種機制，一種是形成Fas-死亡誘導信號復合體(death-inducing signal complex，DISC)，即通過受體依賴型凋亡途徑；另一種是形成DEF，即通過非受體依賴型凋亡途徑促進細胞凋亡。

含有死亡效應結構域(death effecter domain，DED)的蛋白可能具有調(diào)節(jié)細胞凋亡的功能，如FADD、caspase-8以及casper等。雖然FAF1沒有典型死亡結構域，但FID結構域可以和Fas的死亡結構域結合。此外，F(xiàn)AF1可以通過DEDID結構域與半胱天冬酶8及FADD的DED發(fā)生作用。研究證明FAF1和FADD及caspase-8一樣，與Fas共定位于Jurkat細胞中[29]。另外，在半胱天冬酶8缺陷的Jurkat細胞中，F(xiàn)AF1引起的凋亡顯著受到抑制[29]。FAF1和FADD具有相似的蛋白作用特性，但FAF1要比FADD大得多[30]。因此，F(xiàn)AF1有可能作為支架蛋白聯(lián)系Fas、FADD和caspase-8。

缺乏DEDID結構域的FAF1突變型抑制Fas誘導的細胞凋亡，說明DEDID在Fas誘導的細胞凋亡中具有重要作用[31]。FAF1存在一種亞型，大小為57 kD，這種亞型中絕大多數(shù)DEDID結構域是缺失的。雖然還沒有通過蛋白質(zhì)印跡實驗檢測到57 kD FAF1蛋白，但在人類肝臟和HeLa細胞文庫中均發(fā)現(xiàn)了這種亞型的cDNA[29]。57kD FAF1在體內(nèi)的作用及存在的意義需進一步闡明。

3.2 FAF1與NF-κB信號途徑研究表明在HEK293細胞中，過表達FAF1可抑制IKK復合體形成從而減弱IKKβ活性，相反，當FAF1受到抑制時可以增強IKK活性，說明FAF1可抑制IKK活性，進而抑制NF-κB信號通路的活性[18]。FAF1基因缺陷的惡性皮間瘤細胞(malignant mesothelioma，MM)中恢復FAF1的表達可減少細胞核中p65的水平并且減弱NF-κB活性，相反， FAF1陽性MM細胞中FAF1的表達抑制則會導致NF-κB信號通路活性上調(diào)[19]。FAF1可以和p65作用，阻止p65進入細胞核，從而抑制腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor，TNF-α)誘導的NF-κB信號通路激活[32]。FAF1與p65的作用是受到嚴格調(diào)控的[32]。

Caspase-8可以和NF-κB途徑中的多種蛋白作用，如NF-κB誘導激酶(NF-κB-inducing kinase，NIK)、IKKα和IKKβ[33]，從而激活NF-κB信號通路。FAF1的DEDID可以同caspase-8的DED作用[29]，從而阻礙caspase-8再與NF-κB信號途徑的成員結合。FAF1與caspase-8的結合同樣也減弱了caspase-8對NF-κB激活的正向影響作用。因此，除了與p65結合外，F(xiàn)AF1和caspase-8的結合也可能對NF-κB的激活具有負向調(diào)節(jié)作用。

FAF1抑制NF-κB信號通路的活性，同時作為Fas-DISC的成員促進細胞凋亡，雖然這兩種途徑都促進凋亡發(fā)生，但這兩種作用途徑的關系以及它們是否作用于同樣的凋亡效應分子仍然未知，但FAF1可能同時通過這兩種途徑增強其對細胞凋亡的作用效力[18]。

3.3FAF1與泛素-蛋白酶體信號途徑 研究表明FAF1可能作為支架蛋白在泛素-蛋白酶體信號途徑中調(diào)節(jié)蛋白降解。FAF1包含多個泛素相關結構域，如UBA、UB1、UB2、UAS、UBX等。UBX和UBA可分別與含纈酪肽蛋白及多泛素化的底物相互作用[5]。細胞分裂周期基因48(cell division cycle gene 48，CDC48)和TER94是VCP的同源基因，敲除酵母的CDC48基因以及敲除果蠅的TER97基因是致死性的[34-35]，敲除小鼠VCP基因可導致胚胎在著床前死亡[36]。FAF1對于泛素化蛋白來說可能是一種募集VCP的附加因子，并且FAF1可以在泛素-蛋白酶體信號途徑中調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)降解[5,11,37-38]。小鼠敲除FAF1和VCP基因均導致胚胎早期死亡表明，F(xiàn)AF1-VCP蛋白復合體在細胞生長和存活中具有重要的作用[36]。

3.4 FAF1與Wnt信號途徑 最近的研究表明FAF1抑制Wnt/β-連環(huán)蛋白信號途徑[6]。過表達FAF1顯著抑制Wnt誘導的轉錄報告分子的活性，并且阻礙Wnt誘導的β-連環(huán)蛋白的集聚[6]。相反，抑制FAF1基因可增加β-連環(huán)蛋白水平，增強Wnt/β-連環(huán)蛋白信號誘導的轉錄活性。研究揭示了異位表達FAF1可以增強β-連環(huán)蛋白的多泛素化，促進β-連環(huán)蛋白的降解[6]。KS483成骨細胞前體細胞中FAF1缺失導致內(nèi)源性Wnt誘導基因的活性增加，增強成骨細胞的分化，而過表達FAF1則相反[6]。FAF1的UBX結構域在FAF1誘導的β-連環(huán)蛋白多泛素化過程中是必須的，但具體作用機制仍不清楚。

4 FAF1與疾病的關聯(lián)

帕金森病及阿爾茨海默病病人額皮質(zhì)中FAF1的表達顯著上調(diào)，暗示FAF1與帕金森病的發(fā)病有關[39]。此外，F(xiàn)AF1可能與某些腫瘤的發(fā)生有關。目前已在多種人類癌癥中檢測到FAF1的缺失或下調(diào)。例如，人胃癌中FAF1下調(diào)的病例占有很高的百分比[10]、子宮頸癌中有近30%的基因組缺失發(fā)生在FAF1基因座、惡性皮間瘤中FAF1頻繁下調(diào)[19]，等等。這些研究表明FAF1的丟失是人類癌癥中的一個普遍現(xiàn)象，而FAF1可以作為腫瘤抑制因子，它的丟失與腫瘤的多樣性起源有關。

5 結語

FAF1是一種重要的胞內(nèi)蛋白，含有多個功能結構域，參與多種信號通路的調(diào)節(jié)。FAF1具有多種重要的生理功能，且與多種疾病的發(fā)生密切相關。然而與FAF1相關的諸多問題仍待闡明。

FAF1基因在不同的發(fā)育階段和不同的細胞中可以產(chǎn)生幾種不同的蛋白亞型，如睪丸中49 kD特異型蛋白、K10細胞中40 kD蛋白、人類肝臟和HeLa細胞文庫中發(fā)現(xiàn)了 cDNA然而尚未檢測到表達的57 kD蛋白，這些蛋白是如何產(chǎn)生以及其確切的功能均不清楚。這些問題的闡明有助于我們進一步認識和理解FAF1。

研究表明FAF1在多種組織中表達，但FAF1在這些組織中的確切功能仍待進一步解明。FAF1基因敲除的純合子大多死于胚胎發(fā)育早期，從而限制了應用FAF1基因敲除的模式生物來探索FAF1的功能。因此，構建和利用FAF1條件性基因敲除(conditional knockout)的模式生物或許有利于闡明FAF1的生理功能。

FAF1在帕金森病和癌癥等疾病中的表達及其對這些疾病的影響顯示出FAF1或許是這些疾病治療的一個靶標基因。然而，F(xiàn)AF1在這些疾病發(fā)生和發(fā)展過程中的確切作用及其機制仍待進一步闡明。

以上問題的闡明，將有助于我們深刻理解和認識FAF1在各種生理和病理條件下的確切作用，從而為疾病的治療等提供理論依據(jù)和新的突破口，為人類健康做出貢獻。

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ProgressesandinsightsofFas-associatedfactor1

DONG Shao-nan1, XIE Qi-xuan1, AKIYAMA Taishin3, TAKAHASHI Yuji4, QIN Jun-wen1,2

(1InstituteofReproductiveImmunology,CollegeofLifeScienceandTechnology,2KeyLaboratoryforRegenerativeMedicine,MinistryofEducation,JinanUniversity,Guangzhou510632,China;3DivisionofCellularandMolecularBiology,InstituteofMedicalScience,UniversityofTokyo,Minato-ku,Tokyo108-8639,Japan;4DepartmentofReproductiveBiology,NationalCenterforChildHealthandDevelopment,Setagaya-ku,Tokyo157-8535,Japan.

Fas-associated factor 1 (FAF1) is an evolutionarily conserved intracellular protein, which contains a couple of functional domains and interacts with several proteins including Fas, Fas-associated protein with death domain (FADD), caspase-8, IκB kinase β (IKKβ), p65 as well as casein kinase 2 (CK2). FAF1 involves in the regulation of different signaling pathways, such as Fas, nuclear transcription factor κB (NF-κB) and Wnt signaling pathway. FAF1 is widely expressed in the tissues and contributes to multiple physiological functions. In addition, FAF1 is also related to several pathological processes and may be a tumor inhibitor.

Fas相關因子1； 表達與功能； 信號通路； 腫瘤

Fas-associated factor 1; Expression and function; Signal pathway; Neoplasms

E-mail:tjunwen@jnu.edu.cn;txqx@jnu.edu.cn)

R363;Q74

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2012.03.034