陳安安， 汪 炬

(暨南大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院生物工程研究所，廣東 廣州 510632)

1000-4718(2012)03-0570-07

2011-09-06

2011-11-02

△通訊作者 Tel: 020-85221983; E-mail：wangju1688@163.com

腫瘤中雌激素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的研究進(jìn)展

陳安安， 汪 炬△

(暨南大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院生物工程研究所，廣東 廣州 510632)

雌激素(estrogen，E2)可通過特異性結(jié)合并激活其受體傳遞信號(hào)，廣泛調(diào)控機(jī)體的各種功能，如生殖功能、骨骼及其它組織的分化和維持等。雌激素受體屬于核受體超家族，有3個(gè)亞類即雌激素受體α(estrogen receptor α，ERα)、ERβ和最近發(fā)現(xiàn)的G蛋白偶聯(lián)受體——GPR(G protein-coupled receptor)30/GPER (G protein-coupled estrogen receptor)。典型的ER作用機(jī)制是ERα或ERβ結(jié)合配體、同源或異源二聚化進(jìn)入核內(nèi)與靶基因的反式元件直接結(jié)合，或與共激活及共抑制因子結(jié)合，從而與靶基因間接結(jié)合并調(diào)控其轉(zhuǎn)錄，被稱為基因組作用。此外，雌激素還可通過定位于膜上ER以及定位于胞質(zhì)的ER介導(dǎo)，在不同的細(xì)胞發(fā)生不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，即非基因組作用。非基因組作用通常會(huì)涉及與其它多個(gè)信號(hào)通路相互作用。雖然這2種途徑的作用機(jī)制不同，但一些研究表明兩者緊密聯(lián)系，共同發(fā)揮作用，見圖1[1]。

Figure 1. Estrogen-mediated genomic and non-genomic pathways[1].

圖1雌激素介導(dǎo)的基因組和非基因組信號(hào)通路

對(duì)一些激素依賴性的腫瘤，如乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、卵巢癌以及甲狀腺癌來說，雌激素往往是腫瘤發(fā)展的最重要因素之一。大約有70﹪的乳腺癌是ERα陽性且是雌激素依賴性的，子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌及結(jié)腸癌細(xì)胞株也發(fā)現(xiàn)與ERα的異常表達(dá)或調(diào)控有關(guān)，因而ERα一直是一些癌癥的重要預(yù)后標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。

1 雌激素受體的表達(dá)及其穩(wěn)定性

1.1雌激素受體的表達(dá) 雌激素通過受體來發(fā)揮作用，生長因子信號(hào)也可能在缺乏配體的情況下直接磷酸化并激活ER的AF1(activation function 1)域(ER包含AF1和AF2兩個(gè)轉(zhuǎn)錄活化結(jié)構(gòu)域，它們也分別稱為A/B域和E/F域)從而減弱內(nèi)分泌應(yīng)答，所以雌激素受體的表達(dá)水平是雌激素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵因子。

雌激素受體的異常表達(dá)可能與癌癥的發(fā)生有關(guān)，如一些乳腺癌中ERα基因擴(kuò)增或過表達(dá)，而一些激素和生長因子，如herregulin β1、EGF和IGF-I，已經(jīng)證實(shí)可以激素依賴性地調(diào)控乳腺癌細(xì)胞MCF-7中的ERα表達(dá)。另外，對(duì)一些發(fā)生內(nèi)分泌治療抗性的ERα+癌癥，ERα的重新表達(dá)能恢復(fù)細(xì)胞對(duì)抗雌激素藥物(如他莫昔芬)敏感性。如在MCF-7中，過表達(dá)WT1(Wilms’ tumor 1 suppressor)蛋白[2]會(huì)抑制ERα的表達(dá)，因此抑制WT1表達(dá)能恢復(fù)細(xì)胞對(duì)激素治療(他莫昔芬)的敏感性。Wnt-5a可以通過減少ERα啟動(dòng)子的甲基化而使ER-的乳腺癌細(xì)胞ERα的mRNA水平和蛋白水平恢復(fù)，重新對(duì)選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑他莫昔芬敏感，起到治療作用[3]。有意思的是，多種miRNA可以調(diào)控ERα的表達(dá)，如miR-206和 miR-21等[4]，在人神經(jīng)母細(xì)胞瘤中，來自原癌基因miR-17～92簇的miR-18a和miR-19a能夠靶向抑制ERα基因(ESR1)的表達(dá)[5]。

1.2雌激素受體的降解 ER表達(dá)陽性乳腺癌細(xì)胞乃至ER瞬時(shí)轉(zhuǎn)染細(xì)胞，ER-配體復(fù)合物都會(huì)以配體結(jié)合依賴性方式被泛素化并由26S-蛋白酶體降解，而雌激素依賴性的ERα反式激活活性也會(huì)受到泛素蛋白酶體途徑的調(diào)控。因此，維持雌激素受體表達(dá)水平是雌激素信號(hào)的重要部分，且ER降解的異?？赡芘c維持高水平ERα的腫瘤有關(guān)。

有研究指出，在缺乏雌激素時(shí)，ERα的半衰期約為5 d，然而雌激素可以通過泛素蛋白酶途徑使ERα的半衰期縮短為大約3 h[6]。在乳腺癌細(xì)胞中，BRCA1(breast cancer 1)和BARD1是ERα泛素化和降解所必需的[7]，另有研究證實(shí)c-Src促進(jìn)雌激素依賴性的ERα蛋白水解[8]，且人磷脂酰乙醇胺結(jié)合蛋白4(human phosphatidylethanolamine-binding protein 4，hPEBP4)通過抑制與Src相關(guān)的ERα降解來促進(jìn)ERα的反式激活[9]。激素受體的泛素蛋白酶降解途徑可能與多種信號(hào)通路的激活相關(guān)。Marsaud等[10]發(fā)現(xiàn)ER的降解過程會(huì)被PKC(protein kinase C)增強(qiáng)而受到PKA(protein kinase A)、MAPKs(mitogen-activated protein kinases)和PI3K(phosphoinositide 3-kinase)的抑制，非配體結(jié)合的ER雖然泛素化程度不同，但也似乎會(huì)通過泛素蛋白酶降解途徑降解。此外，在MCF-7中，鈣調(diào)蛋白表達(dá)水平[11]和供氧狀態(tài)[12]也可調(diào)控ERα的蛋白酶體途徑降解，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)鈣調(diào)蛋白濃度正常時(shí)，E2促進(jìn)ERα的降解，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)鈣調(diào)蛋白過表達(dá)時(shí)，ERα的降解受到抑制；而在缺氧狀態(tài)下雌激素誘導(dǎo)MCF-7細(xì)胞ERα降解可能是由HIF-1α(hypoxia inducible factor-1α)直接控制[13]。

2 雌激素直接基因組作用信號(hào)

雌激素激活其受體，導(dǎo)致ERα結(jié)構(gòu)的構(gòu)象變化，形成同二聚體或異二聚體移位到核內(nèi)，之后或直接結(jié)合到DNA上的雌激素應(yīng)答元件(estrogen response element， ERE)，或通過Fos、c-Jun和刺激蛋白1(Sp-1)與AP-1結(jié)合位點(diǎn)或DNA上的富GC域相互作用，調(diào)控靶基因的表達(dá)。其中配體的結(jié)合刺激了受體與共激活因子的結(jié)合從而導(dǎo)致其構(gòu)象的改變，并穩(wěn)定了雌激素受體與雌激素應(yīng)答元件形成的復(fù)合物，從而促進(jìn)基因的轉(zhuǎn)錄和刺激各種組織中細(xì)胞的生長[1]。

在MCF-7細(xì)胞中，通過染色質(zhì)免疫沉淀(ChIP)-on-chip和ChIP-配對(duì)末端標(biāo)記克隆途徑已經(jīng)確定了ERα在DNA上的結(jié)合作用位點(diǎn)。但近年不斷有研究報(bào)道在正常細(xì)胞或癌細(xì)胞中ER可以結(jié)合到不完全ERE或變異的ERE上啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄。如在MCF-7細(xì)胞中，ERα能結(jié)合到1/2ERE上調(diào)控BMP-6的表達(dá)[14]，且1/2ERE和Sp1位點(diǎn)是調(diào)控必要的，它們發(fā)生突變后BMP-6的表達(dá)不受雌激素信號(hào)的調(diào)控。

激活的雌激素受體也能通過共作用因子調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄。Stossi等[15]對(duì)MCF-7細(xì)胞中受雌激素早期抑制的基因(early estrogen-repressed genes)分析發(fā)現(xiàn)，ERα結(jié)合到靶基因的ERE上，并同時(shí)招募共作用因子p300。報(bào)道指出ERα能引發(fā)受抑制基因的瞬時(shí)轉(zhuǎn)錄，但不能持續(xù)，由p300隨后招募來的共抑制因子CtBP1(C-terminal binding protein 1)將引發(fā)受抑基因的染色質(zhì)修飾(組蛋白3的賴氨酸9和賴氨酸14去乙酰化)而導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄抑制作用。雌激素的基因組作用還被基因組拮抗作用所調(diào)控。研究通過染色質(zhì)免疫沉淀和表達(dá)分析發(fā)現(xiàn)視黃酸(RA)受體(RAR)在基因組的結(jié)合位點(diǎn)普遍與ERα的結(jié)合位點(diǎn)有高度的一致性，ERα和RAR結(jié)合位點(diǎn)在全人類基因組上在很多區(qū)域是重疊的，經(jīng)常會(huì)導(dǎo)致在相近或相同(重疊)的順式調(diào)控元件上競爭性結(jié)合。該作者還提出ERα/RAR拮抗作用似乎會(huì)通過ERα、RAR及它們的共激活物這個(gè)共調(diào)控回路去調(diào)控它們自身蛋白水平并保持相對(duì)平衡，這個(gè)平衡的打破與癌癥相關(guān)基因的表達(dá)相關(guān)[16]。

3 雌激素信號(hào)與其信號(hào)通路的交互作用

雌激素除了具有已被充分證實(shí)的基因組作用外，它在核外形成多蛋白復(fù)合物導(dǎo)致激活許多下游信號(hào)分子，如MAPK、AKT和蛋白激酶C。正因?yàn)榇萍に厥荏w能夠與多種蛋白相互作用，因此有可能造成雌激素信號(hào)在轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中與很多其它信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑發(fā)生交互作用(crosstalk)，從而形成錯(cuò)綜復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，共同調(diào)控細(xì)胞、組織、器官以至個(gè)體的多種機(jī)能。大量證據(jù)表明，核外ER可能會(huì)結(jié)合并磷酸化激活膜上酪氨酸激酶，從而導(dǎo)致形成內(nèi)分泌耐藥[1]。

3.1雌激素信號(hào)與TGF-β信號(hào)通路的交互作用 TGF-β信號(hào)通路由TGF超家族成員TGF-β受體及Smad信號(hào)分子介導(dǎo)。雌激素作為有絲分裂原時(shí)可以促進(jìn)細(xì)胞增殖，相反，TGF-β卻能通過抑制細(xì)胞周期依賴性激酶活性和阻遏c-Myc表達(dá)使細(xì)胞周期發(fā)生延遲，從而成為一個(gè)細(xì)胞周期進(jìn)程的抑制因子，起到拮抗ERα引起的促有絲分裂作用。

ERα與TGF-β信號(hào)通路的交互作用可能起始于對(duì)各自信號(hào)通路中成員表達(dá)的調(diào)控，如ERα能夠調(diào)控TGF超家族中的BMP成員的表達(dá)，但更重要的是ERα對(duì)TGF-β信號(hào)通路中的Smad信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)控作用，如雌激素受體通過轉(zhuǎn)錄因子AP-1使Smad3轉(zhuǎn)錄活性受到抑制[17]。最近有報(bào)道，在乳腺癌細(xì)胞中，ERα還可以通過與Smad 2和3以及泛素連接酶Smurf形成一個(gè)蛋白復(fù)合物，以雌激素依賴性的方式增強(qiáng)Smad泛素化及其隨后的降解[18]。對(duì)于雌激素信號(hào)通路，有報(bào)道認(rèn)為，Smad4是ERα的一個(gè)轉(zhuǎn)錄共抑制物，而Smad3則是一個(gè)ERα共激活物。有趣的是，TGF-β可激活Smad3，并與Smad4形成復(fù)合物，當(dāng)Smad3水平上調(diào)或Smad4水平下調(diào)，TGF-β激活ERα介導(dǎo)的雌激素轉(zhuǎn)錄活性，相反TGF-β則抑制ERα介導(dǎo)的雌激素轉(zhuǎn)錄活性，因而TGF-β能夠在正、負(fù)兩方面調(diào)控ERα的雌激素轉(zhuǎn)錄活性[19]。

3.2雌激素信號(hào)與MAPK信號(hào)通路的交互作用 雌激素信號(hào)與MAPK信號(hào)通路之間存在著交互作用，雌激素的快速應(yīng)答是由MAPKs，尤其是ERK1/2和p38 MAPK介導(dǎo)的,如雌激素介導(dǎo)刺激Ras/Raf/ERK通路促進(jìn)MCF-7細(xì)胞的增殖[1]，最近有研究發(fā)現(xiàn)，ERα和生長因子能通過MAPK信號(hào)通路刺激與增殖相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子POU4F2/Brn-3b表達(dá)[20]。

一些蛋白因子可以把雌激素信號(hào)和MAPK信號(hào)通路的交互作用與其它信號(hào)通路整合起來。Cheskis等[21]報(bào)道分離到一種叫MNAR(modulator of non-genomic action of estrogen receptor)的雌激素受體結(jié)合蛋白，在MCF-7中 ，應(yīng)答雌激素的c-Src受活化后會(huì)導(dǎo)致MNAR磷酸化，與p85相互作用后激活PI3和Akt激酶，起到了整合MAPK和Akt信號(hào)通路的作用。另一個(gè)雌激素受體相互作用蛋白HPIP，在多種乳腺癌細(xì)胞系中能夠招募Src激酶到雌激素-ERα的復(fù)合物上以調(diào)控具有ERα依賴性的MAPK及Akt信號(hào)通路[22]。Wang等[23]進(jìn)一步提出，HPIP與雌激素受體相互作用，通過激活MAPK和Akt從而增加ERα靶基因的表達(dá)和ERα磷酸化。可見，HPIP也可能是整合MAPK和Akt的一個(gè)關(guān)鍵蛋白分子。

生長因子受體和雌激素受體信號(hào)途徑之間的協(xié)同作用已經(jīng)在乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌得到鑒定，生長因子介導(dǎo)的通路，尤其是EGFR(epidermal growth factor receptor)、HER2(human epidermal growth factor receptor 2)和IGF-IR(insulin-like growth factor I receptor)，是乳腺癌中形成內(nèi)分泌耐藥的關(guān)鍵。乳腺癌中的EGFR和IGF-R通路都可介導(dǎo)ERα信號(hào)， E2/ERα復(fù)合物在細(xì)胞膜上可在Src和SHC的介導(dǎo)下與IGF-IR相互作用。IGF-IR為ERα的膜結(jié)合提供了一個(gè)停泊位點(diǎn)。ERα/IGF-IR復(fù)合物可共選擇IGF-IR通路傳遞信號(hào)通過MMP2和MMP9，釋放HB-EGF(heparin-binding epidermal growth factor)，隨后激活EGFR，導(dǎo)致MAPK的激活[24-25]。此外，最近有研究表明，雌激素信號(hào)通過一個(gè)旁分泌的FGF/FGFR/Tbx3信號(hào)通路來擴(kuò)大有功能的乳腺腫瘤干細(xì)胞群[26]，MAPK可能是雌激素和FGF信號(hào)交互作用的交叉點(diǎn)。

3.3雌激素信號(hào)與Akt信號(hào)通路的交互作用 PI3K/Akt通路調(diào)控各種細(xì)胞過程如細(xì)胞生長和新陳代謝。蛋白組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析揭示了在ER+細(xì)胞中，Akt通路和低水平雌激素受體及其激活存在聯(lián)系。

在腫瘤細(xì)胞中，Akt信號(hào)促進(jìn)細(xì)胞抗凋亡和遷移，被認(rèn)為與內(nèi)分泌耐藥相關(guān)。當(dāng)存在雌激素時(shí)，ERα與PI3K的調(diào)控亞基p85α相互作用，觸發(fā)PI3K的催化亞基p110的活化，導(dǎo)致下游激酶Akt的激活[27]。一方面，雌激素激活A(yù)kt通路和p90RSK，然后使相關(guān)死亡促進(jìn)因子Bad磷酸化和失活，從而阻止其結(jié)合到Bcl-XL/Bcl-2上引起細(xì)胞凋亡[28-30]。另一方面，Akt也可以靶向ERα的AF域，促進(jìn)促存活因子Bcl-2的表達(dá)，抑制由腫瘤壞死因子(tumour necrosis factor α，TNF-α)誘導(dǎo)的凋亡[31]。

另外，Sunters等[32]和Varea等[33]都提出IGF-I結(jié)合IGF-IR后可以與ERα相互作用，通過先后激活PI3K/Akt、磷酸化GSK-3β(糖原合酶激酶-3β)，最后靶向作用于β-連環(huán)蛋白(β-catenin)。最近也有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，在共表達(dá)膜上受體ErbB2和ErbB3的乳腺腫瘤細(xì)胞中，雌激素可能通過上調(diào)heregulin來促進(jìn)配體依賴性的ErbB2和ErbB3形成異源二聚化，從而激活ErbB2的酪氨酸激酶活性，誘導(dǎo)下游PI3K/Akt和MEK/MAPK信號(hào)通路的活化[34]。

3.4雌激素信號(hào)與NF-κB(nuclear factor kappa B)信號(hào)通路的交互作用 NF-κB在1986年于成熟的B淋巴細(xì)胞中首次被發(fā)現(xiàn)，并被確認(rèn)為一種轉(zhuǎn)錄因子?，F(xiàn)在認(rèn)為它與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展、遷移，甚至與內(nèi)分泌耐藥都有關(guān)，且該信號(hào)通路被視為乳腺癌治療的靶點(diǎn)。

雌激素信號(hào)與NF-κB信號(hào)通路之間存在直接基因組和非直接基因組交互作用。在直接基因組方面，雌激素信號(hào)與NF-κB信號(hào)的作用是相互的。一方面，活化的NF-κB可以直接結(jié)合到ERα的啟動(dòng)子上抑制ERα的表達(dá)[35]，而TLR9(Toll-like receptor 9)信號(hào)通路激活NF-κB，可能通過與ERα形成復(fù)合物而影響ERα與ERE的結(jié)合，從而負(fù)調(diào)控乳腺癌中由ERα介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄活性[36]。另一方面，ER則通過阻止NF-κB發(fā)生核轉(zhuǎn)移、抑制 NF-κB結(jié)合到DNA上，招募共抑制物到含有NF-κB的復(fù)合物調(diào)節(jié)子上，與NF-κB競爭共激活物等，抑制NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性。此外，雌激素也能通過抑制IKK(IκB kinase)磷酸化和IκB降解、增強(qiáng)IκB表達(dá)而影響NF-κB轉(zhuǎn)錄活性[37]。

Gionet等[38]提出，ERα與NF-κB的相互作用在ER-和雌激素非依賴性的ER±乳腺癌細(xì)胞中的功能是不同的，這意味著它們的相互作用可能存在非基因組直接作用。且有研究報(bào)道，雌激素受體可能通過抑制Fra-2的表達(dá)和削弱NF-κB的活性來抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)變(epithelial-to-mesenchymal transition，EMT)。因?yàn)镋R-的乳腺癌增加表達(dá)Fra-2并提高了NF-κB的活性，而Jun-Fra2和NF-κB能夠刺激RelB的轉(zhuǎn)錄，它又可以促進(jìn)Bcl-2的表達(dá)。增多的Bcl-2可以功能性地抑制凋亡且RelB介導(dǎo)Bcl-2激活又可以引起EMT[39]。

除上述信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，雌激素還有一些新的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制。例如，Notch信號(hào)在乳腺癌中也與雌激素信號(hào)存在交互作用[40]。被雌激素活化的雌激素受體作用于順式作用元件增強(qiáng)野生型和突變型p53在典型和非典型p53靶序列的活性[41]，雌激素與抗癌基因產(chǎn)物的結(jié)合使雌激素信號(hào)的復(fù)雜性進(jìn)一步增強(qiáng)。此外，對(duì)雌激素的其它2個(gè)受體成員——ERβ和GPER的研究也有了很大的進(jìn)展[42-43]，這3個(gè)雌激素受體成員之間交互作用[44]也增加了雌激素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性。

4 展望

綜上所述，至今發(fā)現(xiàn)的雌激素信號(hào)的復(fù)雜轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)，一方面已經(jīng)涉及直接調(diào)控基因表達(dá)，包括雌激素受體的表達(dá)、雌激素調(diào)控的基因，轉(zhuǎn)錄后修飾，以及信號(hào)通路之間交互作用，甚至是多個(gè)信號(hào)通路交互作用。另一方面基因作用和非基因作用也發(fā)生了交互作用，最后導(dǎo)致細(xì)胞、組織或器官發(fā)生生物學(xué)或病理學(xué)的改變,見圖2。

而在未來，雌激素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至少可能會(huì)在3個(gè)方面取得新的進(jìn)展。(1)分子水平上雌激素信號(hào)的作用機(jī)制將會(huì)更加完整。無論是在基因作用還是在非基因作用方面，將會(huì)不斷補(bǔ)充和完善現(xiàn)階段發(fā)現(xiàn)的作用機(jī)制。(2)宏觀上，隨著雌激素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的不斷完善，將會(huì)發(fā)現(xiàn)更多的疾病或生理現(xiàn)象與雌激素信號(hào)相關(guān)，且與雌激素信號(hào)的關(guān)系也會(huì)得到詳細(xì)的闡述。(3)雌激素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的不斷完善將對(duì)醫(yī)學(xué)的發(fā)展具有重要的促進(jìn)作用。雌激素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)越復(fù)雜說明雌激素信號(hào)可以通過越多途徑去調(diào)控細(xì)胞的狀態(tài)，其發(fā)病機(jī)制涉及的信號(hào)作用分子就越多。例如，雌激素信號(hào)可以通過激活MAPK信號(hào)通路來促進(jìn)細(xì)胞的增殖，同時(shí)也會(huì)由一些關(guān)鍵的共轉(zhuǎn)導(dǎo)因子激活A(yù)kt信號(hào)通路 ，以拮抗細(xì)胞的凋亡作用，從而導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生病理學(xué)的改變[21]。因此，針對(duì)與雌激素相關(guān)的癌癥，尤其是乳腺癌，在出現(xiàn)激素治療不敏感時(shí)，很大可能是雌激素信號(hào)通路發(fā)生了改變，且可能是激活了多條信號(hào)通路來協(xié)助癌細(xì)胞存活，這就需要對(duì)雌激素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)有一個(gè)全面的掌握，通過高通量檢測(cè)有可能被激活的信號(hào)通路關(guān)鍵因子，從而針對(duì)患者的個(gè)人特異性設(shè)計(jì)個(gè)性化治療方案，更有效地控制腫瘤的生長，延長患者的壽命。

Figure 2. Schematic summary of the involvement of estrogen signaling pathways in cancer. Estrogen signal includes estrogen receptor expression and stabilization, genomic and non-genomic pathways. Estrogen non-genomic pathway crosstalks with several signal pathways, such as TGF-β pathway, MAPK pathway, Akt pathway and NF-κB pathway. The signal transduction network determines the fate of cancer cells, such as proliferation, survival and apoptosis.

圖2腫瘤中雌激素信號(hào)通路與其它細(xì)胞因子信號(hào)通路交叉綜合圖

[1] Chen GG, Zeng Q, Tse GM. Estrogen and its receptors in cancer[J].Med Res Rev,2008,28(6):954-974.

[2] Han Y, Yang L, Suarez-Saiz F, et al. Wilms’ tumor 1 suppressor gene mediates antiestrogen resistance via down-regulation of estrogen receptor-α expression in breast cancer cells[J]. Mol Cancer Res,2008,6(8):1347-1355.

[3] Ford CE, Ekstrom EJ, Andersson T. Wnt-5a signaling restores tamoxifen sensitivity in estrogen receptor-negative breast cancer cells[J]. Proc Natl Acad Sci U S A,2009,106(10):3919-3924.

[4] Klinge CM. Estrogen regulation of microRNA expression[J]. Curr Genomics,2009,10(3):169-183.

[5] Lovén J, Zinin N, Wahlstr?m T, et al. MYCN-regulated microRNAs repress estrogen receptor-α (ESR1) expression and neuronal differentiation in human neuroblastoma[J]. Proc Natl Acad Sci U S A,2010,107(4):1553-1558.

[6] Nawaz Z, Lonard DM, Dennis AP, et al. Proteasome-dependent degradation of the human estrogen receptor[J]. Proc Natl Acad Sci U S A,1999,96(5):1858-1862.

[7] Dizin E, Irminger-Finger I. Negative feedback loop of BRCA1-BARD1 ubiquitin ligase on estrogen receptor α stability and activity antagonized by cancer-associated isoform of BARD1[J]. Int J Biochem Cell Biol, 2010,42(5):693-700.

[8] Chu I, Arnaout A, Loiseau S, et al. Src promotes estrogen-dependent estrogen receptor α proteolysis in human breast cancer[J]. J Clin Invest,2007,117(8):2205-2215.

[9] Liu H, Qiu J, Li N, et al. Human phosphatidylethanolamine-binding protein 4 promotes transactivation of estrogen receptor α (ERα) in human cancer cells by inhibiting proteasome-dependent ERα degradation via association with Src[J]. J Biol Chem, 2010,285(29):21934-21942.

[10]Marsaud V, Gougelet A, Maillard S, et al. Various phosphorylation pathways, depending on agonist and antagonist binding to endogenous estrogen receptor α(ERα), differentially affect ERα extractability, proteasome-mediated stability, and transcriptional activity in human breast cancer cells[J]. Mol Endocrinol,2003,17(10):2013-2027.

[11]Li L, Sacks DB. Functional interactions between calmodulin and estrogen receptor-α[J]. Cell Signal,2007,19(3):439-443.

[12]Yi JM, Kwon HY, Cho JY, et al. Estrogen and hypoxia regulate estrogen receptor alpha in a synergistic manner[J]. Biochem Biophys Res Commun,2009,378(4):842-846.

[13]Seifeddine R, Dreiem A, Tomkiewicz C, et al. Hypoxia and estrogen co-operate to regulate gene expression in T-47D human breast cancer cells[J]. J Steroid Biochem Mol Biol,2007,104(3-5):169-179.

[14]Zhang M, Yan JD, Zhang L, et al. Activation of bone morphogenetic protein-6 gene transcription in MCF-7 cells by estrogen[J]. Chin Med J (Engl),2005,118(19):1629-1636.

[15]Stossi F, Madak-Erdogan Z, Katzenellenbogen BS. Estrogen receptor alpha represses transcription of early target genes via p300 and CtBP1[J]. Mol Cell Biol,2009,29(7):1749-1759.

[16]Hua S, Kittler R, White KP. Genomic antagonism between retinoic acid and estrogen signaling in breast cancer[J]. Cell,2009,137(7):1259-1271.

[17]Cherlet T, Murphy LC. Estrogen receptors inhibit Smad3 transcriptional activity through Ap-1 transcription factors[J]. Mol Cell Biochem,2007,306(1-2):33-42.

[18]Ito I, Hanyu A, Wayama M, et al. Estrogen inhibits transforming growth factor β signaling by promoting Smad2/3 degradation[J]. J Biol Chem, 2010,285(19):14747-14755.

[19]Ren Y, Wu L, Frost AR, et al. Dual effects of TGF-β on ERα-mediated estrogenic transcriptional activity in breast cancer[J]. Mol Cancer,2009,8:111.

[20]Ounzain S, Bowen S, Patel C, et al. Proliferation-associated POU4F2/Brn-3b transcription factor expression is regulated by estrogen through ER-alpha and growth factors via MAPK pathway[J]. Breast Cancer Res, 2011,13(1):R5.

[21]Cheskis BJ, Greger J, Cooch N, et al. MNAR plays an important role in ERa activation of Src/MAPK and PI3K/Akt signaling pathways[J]. Steroids,2008,73(9-10):901-905.

[22]Manavathi B, Acconcia F, Rayala SK, et al. An inherent role of microtubule network in the action of nuclear receptor[J]. Proc Natl Acad Sci U S A,2006,103(43):15981-15986.

[23]Wang X, Yang Z, Zhang H, et al. The estrogen receptor-interacting protein HPIP increases estrogen-responsive gene expression through activation of MAPK and AKT[J]. Biochim Biophys Acta,2008,1783(6):1220-1228.

[24]Song RX, Chen Y, Zhang Z, et al. Estrogen utilization of IGF-1-R and EGF-R to signal in breast cancer cells[J]. J Steroid Biochem Mol Biol, 2010,118(4-5):219-230.

[25]Santen RJ, Song RX, Masamura S, et al. Adaptation to estradiol deprivation causes up-regulation of growth factor pathways and hypersensitivity to estradiol in breast cancer cells[J]. Adv Exp Med Biol,2008,630:19-34.

[26]Fillmore CM, Gupta PB, Rudnick JA, et al. Estrogen expands breast cancer stem-like cells through paracrine FGF/Tbx3 signaling[J]. Proc Natl Acad Sci U S A,2010,107(50):21737-21742.

[27]Castoria G, Migliaccio A, Bilancio A, et al. PI3-kinase in concert with Src promotes the S-phase entry of oestradiol-stimulated MCF-7 cells[J]. Embo J,2001,20(21):6050-6059.

[28]Mintz PJ, Habib NA, Jones LJ, et al. The phosphorylated membrane estrogen receptor and cytoplasmic signaling and apoptosis proteins in human breast cancer[J]. Cancer,2008,113(6):1489-1495.

[29]Cannings E, Kirkegaard T, Tovey SM, et al. Bad expression predicts outcome in patients treated with tamoxifen[J]. Breast Cancer Res Treat,2007,102(2):173-179.

[30]Fernando RI, Wimalasena J. Estradiol abrogates apoptosis in breast cancer cells through inactivation of BAD: Ras-dependent nongenomic pathways requiring signaling through ERK and Akt[J]. Mol Biol Cell,2004,15(7):3266-3284.

[31]Bratton MR, Duong BN, Elliott S, et al. Regulation of ERα-mediated transcription of Bcl-2 by PI3K-AKT crosstalk: implications for breast cancer cell survival[J]. Int J Oncol, 2010,37(3):541-550.

[32]Sunters A, Armstrong VJ, Zaman G, et al. Mechano-transduction in osteoblastic cells involves strain-regulated estrogen receptor α-mediated control of insulin-like growth factor (IGF) I receptor sensitivity to ambient IGF, leading to phosphatidylinositol 3-kinase/AKT-dependent Wnt/LRP5 receptor-independent activation of β-catenin signaling[J]. J Biol Chem, 2010,285(12):8743-8758.

[33]Varea O, Arevalo MA, Garrido JJ, et al. Interaction of estrogen receptors with insulin-like growth factor-I and Wnt signaling in the nervous system[J]. Steroids, 2010,75(8-9):565-569.

[34]Liu B, Ordonez-Ercan D, Fan Z, et al. Estrogenic promotion of ErbB2 tyrosine kinase activity in mammary tumor cells requires activation of ErbB3 signaling[J]. Mol Cancer Res,2009,7(11):1882-1892.

[35]Mahmoodzadeh S, Fritschka S, Dworatzek E, et al. Nuclear factor-κB regulates estrogen receptor-α transcription in the human heart[J]. J Biol Chem,2009,284(37):24705-24714.

[36]Qiu J, Wang X, Guo X, et al. Toll-like receptor 9 agonist inhibits ERα-mediated transactivation by activating NF-κB in breast cancer cell lines[J]. Oncol Rep,2009,22(4):935-941.

[37]Stice JP, Knowlton AA. Estrogen, NFκB, and the heat shock response[J]. Mol Med,2008,14(7-8):517-527.

[38]Gionet N, Jansson D, Mader S, et al. NF-κB and estrogen receptor α interactions: Differential function in estrogen receptor-negative and -positive hormone-independent breast cancer cells[J]. J Cell Biochem, 2009,107(3):448-459.

[39]Radisky DC, Bissell MJ. NF-κB links oestrogen receptor signalling and EMT[J]. Nat Cell Biol,2007,9(4):361-363.

[40]Guo S, Liu M, Gonzalez-Perez RR. Role of Notch and its oncogenic signaling crosstalk in breast cancer[J]. Biochim Biophys Acta,2010, 1815(2):197-213.

[41]Menendez D, Inga A, Resnick MA. Estrogen receptor actingincisenhances WT and mutant p53 transactivation at canonical and noncanonical p53 target sequences[J]. Proc Natl Acad Sci U S A,2010,107(4):1500-1505.

[42]Swedenborg E, Power KA, Cai W, et al. Regulation of estrogen receptor beta activity and implications in health and disease[J]. Cell Mol Life Sci, 2009,66(24):3873-3894.

[43]Prossnitz ER, Maggiolini M. Mechanisms of estrogen signaling and gene expression via GPR30[J]. Mol Cell Endocrinol,2009,308(1-2):32-38.

[44]Huang Y, Li X, Muyan M. Estrogen receptors similarly mediate the effects of 17β-estradiol on cellular responses but differ in their potencies[J]. Endocrine,2011, 39(1):48-61.

Estrogensignalingpathwayincancer

CHEN An-an, WANG Ju

(Bio-engineeringInstitute,CollegeofLifeScienceandTechnology,JinanUniversity,Guangzhou510632,China.E-mail:wangju1688@163.com)

In recent years, accumulated evidence indicates that the expression level of estrogen is related to cancer development, especially in breast cancer. This review is an overall introduction about the progress of recent years in the regulation of estrogen receptor expression, degradation and complicated estrogen signaling pathways in tumors, including the genomic and non-genomic pathways. We also integrates the estrogen pathways into a network for better understanding the molecular mechanisms of estrogen signaling in the development of related tumors.

受體，雌激素； 雌激素類； 腫瘤； 信號(hào)通路

Receptors,estrogen; Estrogens; Neoplasms; Signaling pathway

R737.9

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2012.03.035