符利梅 蔣翔銳 沈敬山 趙 波

1.南京師范大學(xué)化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院，江蘇南京 210097；2.中科院上海藥物研究所藥物合成研究室，上海 201203

利伐沙班合成路線圖解

符利梅1蔣翔銳2沈敬山2趙 波1

1.南京師范大學(xué)化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院，江蘇南京 210097；2.中科院上海藥物研究所藥物合成研究室，上海 201203

本文綜述了已經(jīng)報(bào)道的利伐沙班及其關(guān)鍵中間體4-氨基苯基-3-嗎啉酮的合成路線，分別從原料、反應(yīng)條件、收率等方面對(duì)每條路線進(jìn)行了總結(jié)。根據(jù)原料易得程度、路線長(zhǎng)短、條件是否溫和、收率的高低，得出以N-苯基乙醇胺為起始原料，C路線的合成路線比較適合大量制備，這為大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)提供了依據(jù)，希望對(duì)實(shí)際生產(chǎn)有所幫助。

利伐沙班；合成路線；圖解

利伐沙班（Rivaroxaban，商品名Xarelto）是一種口服抗凝血藥物，由拜耳公司研發(fā)。2008年分別在加拿大和歐盟上市，用于預(yù)防成年患者髖關(guān)節(jié)及膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)后的靜脈血栓栓塞及肺栓塞的形成[1-3]。2011年7月經(jīng)過美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，同時(shí)在靜脈血栓患者的二級(jí)預(yù)防、治療心房顫動(dòng)和急性冠狀動(dòng)脈綜合癥等領(lǐng)域進(jìn)行臨床試驗(yàn)。利伐沙班通過高選擇性直接抑制Xa因子達(dá)到抗凝血作用，與傳統(tǒng)抗凝血藥物相比，具有服用方便、起效迅速、安全性高等特點(diǎn)[4-5]。根據(jù)不同起始原料及工藝，本文對(duì)目前已經(jīng)報(bào)道的利伐沙班（1）及其關(guān)鍵中間體4-氨基苯基-3-嗎啉酮（19）的合成路線進(jìn)行了總結(jié)，有利于利伐沙班的工業(yè)合成。

1 中間體19的合成

1.1 以2 -（2-氯乙氧基）乙酰氯為起始原料

2 -（2-氯乙氧基）乙酰氯，在碳酸鉀作用下和對(duì)硝基苯胺（24）發(fā)生?；磻?yīng)得23（83.6%），23在堿性條件下發(fā)生分子內(nèi)關(guān)環(huán)反應(yīng)得20（97%）[6-7]，然后經(jīng)過催化氫化反應(yīng)得到19（85%）[11]，催化劑為活性鎳。三步反應(yīng)得到中間體19，總收率較高（69%），但是起始原料2-（2-氯乙氧基）乙酰氯不易得，需要另行制備。

1.2 以對(duì)氟硝基苯為起始原料

對(duì)氟硝基苯（26）與嗎啉溶于DMSO中，100℃下反應(yīng)4 h生成25（98%），然后將25溶于二氯甲烷中，在芐基三乙基氯化銨、高錳酸鉀作下，回流 10 h后，生成了 20（30%）[8-9]，雷尼鎳將其還原成19[11]。這種方法第一步收率很高，但是在使用高錳酸鉀氧化的時(shí)候，副反應(yīng)多，收率低（30%），有產(chǎn)物不易純化的問題，不適于大量制備。

1.3 以N-苯基乙醇胺為起始原料

N-苯基乙醇胺（22）與氯乙酰氯在氫氧化鈉作用下進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)得到21（68%），21結(jié)構(gòu)中的苯環(huán)用濃硫酸和硝酸進(jìn)行硝化得20（69%）[10-11]，然后被還原成19[11]。該方法的關(guān)環(huán)反應(yīng)與硝化反應(yīng)的收率中等，具有原料易得的優(yōu)點(diǎn)，可以進(jìn)一步優(yōu)化，以期提高收率。

1.4 以對(duì)碘苯胺為起始原料

對(duì)碘苯胺（28）與3-嗎啉酮（27）溶于二氧六環(huán)中，在碘化亞銅和N，N-二甲基乙二胺的作用下，加熱至110℃反應(yīng)12 h后生成了19（50%）[12-13]。這種方法只需要一步取代反應(yīng)即可得到中間體19，但是對(duì)碘苯胺價(jià)格較貴，不適合于大量生產(chǎn)。

2 1的合成

2.1 A路線

5 -氯噻吩-2-羧酸（6）與氯化亞砜作用生成酰氯5，然后在堿性條件下和（2S）-3氨基-1，2-丙二醇反應(yīng)生成4（92%），4與氫溴酸反應(yīng)生成伯羥基溴代的產(chǎn)物（71%）。3與19在三甲吡啶的作用下發(fā)生烴基化反應(yīng)得到了2（62%），2在1-甲基-2-吡咯烷酮中和CDI反應(yīng)得到1[14-15]，收率為92%。共四步反應(yīng)，總收率37%，反應(yīng)條件較為溫和。

2.2 B路線

19 與（R）-環(huán)氧氯丙烷（18）在碳酸氫鈉的作用下進(jìn)行烴基化反應(yīng)生成9（46%），9在N，N-二異丙基乙胺中被氯甲酸甲酯?；玫?（87%）。19也可以先和氯甲酸甲酯在N，N-二異丙基乙胺中反應(yīng)生成10（95%），10再與（R）-環(huán)氧氯丙烷在鈉氫的作用下生成8（42%），8與7在正丁基鋰或LiH-MDS強(qiáng)堿存在的條件下反應(yīng)得到1（64%）[16]。兩種方法均為三步反應(yīng)，總收率均為26%。其中在最后一步8與7的反應(yīng)中，要用到強(qiáng)堿正丁基鋰或LiHMDS及低溫反應(yīng)條件。

2.3 C路線

19 可以與 13 在乙醇和水（9∶1）中回流生成 12（92%）[9]。12也可以經(jīng)過另一種方法得到：由19先與（R）-環(huán)氧氯丙烷（18）在異丙醇中回流得到17（70%），17再與鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽反應(yīng)[17]，產(chǎn)率為93%。12在N，N-二異丙基乙胺作用下與氯甲酸甲酯反應(yīng)得到的產(chǎn)物（97%），再與5在N，N-二異丙基乙胺和4-二甲氨基吡啶中反應(yīng)得到11（99%），11在碳酸鉀作用下與甲胺（40%）反應(yīng)生成1（86%）[17]。C路線中的兩種方法，合成步驟分別為四步和五步，收率為76%和54%。該路線反應(yīng)條件溫和，收率高，操作比較簡(jiǎn)單，適用于較大規(guī)模制備。

2.4 D路線

19 與（R）-環(huán)氧氯丙烷（18）反應(yīng)得到 17，17 與 CDI反應(yīng)得到的16，前兩步的收率為29%。16再與鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽反應(yīng)得到15（55%），15與肼反應(yīng)得到14，14在三乙胺的作用下與5反應(yīng)生成了1[9]，后兩步的收率為56%。路線D共五步反應(yīng)，總收率為9%。

2.5 E路線

19 與13 反應(yīng)得到12（93%），12在DMAP催化下與CDI反應(yīng)得到15（91%），15與40%的甲胺水溶液在乙醇中回流反應(yīng)得到14。14在三乙胺作用下，與5反應(yīng)得到1[7,10,18-19]，最后兩步的總收率為74%。E路線共四步反應(yīng)，總收率為63%。

利伐沙班的合成方法見圖1。

圖1 利伐沙班的合成路線

3 小結(jié)

利伐沙班因具有服用方便、起效迅速、安全性高等特點(diǎn)，應(yīng)用前景廣泛。尋找高效、環(huán)保的合成方法具有重要意義。本文在起始原料、合成工藝、產(chǎn)率等方面對(duì)合成方法進(jìn)行了歸納總結(jié)，希望有助于對(duì)利伐沙班的合成研究。

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Graphical synthesic routes of Rivaroxban

FU Limei1JIANG Xiangrui2SHEN Jingshan2ZHAO Bo1
1.School of Chemistry and Materials Science,Nanjing Normal University,Jiangsu Province,Nanjing 210097,China;2.Department of Medicinal Chemistry,Shanghai Institute of Materia Medica,Chinese Academy of Sciences,Shanghai 201203,China

Graphical synthesic routes of rivaroxban reported and the key intermediate of 4-(4-aminophenyl)morpholin-3-one are reviewed in this article.Respectively,starting materials,operations,yield,etc.are summarized.We can conclude that N-phenyl ethanol amine as the starting material,route C is more suitable for large production according to the material,route length and yield level.It provides a basis for large-scale industrial production and hopes to have advantages in the production of the actual situation.

Rivaroxban;Synthesic routes;Graphic

R973.2

A

1673-7210（2012）04（c）-0112-02

江蘇省科技廳科技支撐計(jì)劃（項(xiàng)目編號(hào)：BE2011196）；上海市重點(diǎn)科技攻關(guān)項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：10391901800）資助。

符利梅（1985-），女，漢族，山西大同人，碩士研究生，主要從事藥物合成工作。

趙波（1969-），男，漢族，山東臨朐人，教授，主要從事藥物化學(xué)研究。

2011-11-28 本文編輯：衛(wèi) 軻）