曹瑞偉， 陳朝輝， 吳春雷， 周玉波， 高曉忠， 黃云云， 王歡歡

(1. 浙江醫(yī)藥股份有限公司 新昌制藥廠(chǎng)，浙江 新昌 312500；2. 紹興文理學(xué)院 化學(xué)化工學(xué)院，浙江 紹興 312000)

氧雜蒽是一類(lèi)重要的雜環(huán)化合物，是組成許多天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)單元，由于其結(jié)構(gòu)中內(nèi)在的吡喃環(huán)而常被用作合成復(fù)雜有機(jī)化合物的中間體。該類(lèi)化合物在抗病毒、消炎、抗菌[1]和抗癌[2]等方面表現(xiàn)出了較好的藥理活性,而且還被用作高效的激光染料[3]和熒光探針[4]。因此，開(kāi)發(fā)高效、綠色的氧雜蒽類(lèi)化合物的合成方法一直是有機(jī)化學(xué)中的研究熱點(diǎn)。

自Nagarajan于1992年首次以達(dá)米酮和芳香醛合成氧雜蒽衍生物以來(lái)，該類(lèi)化合物的合成方法層出不窮。其中用于催化合成該類(lèi)化合物的催化劑有FeCl3·6H2O/離子液體[5]， HCO2H/H2O[6]， HPWA/MCM-41[7]， H2SO4[8]， Mg(HSO4)2[9]， InCl3[10]等。然而，上述方法均存在反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、產(chǎn)率過(guò)低、催化劑不易回收、操作繁瑣等缺點(diǎn)。

本文以硝酸鈰銨(CAN)為催化劑，PEG-400為溶劑，β-環(huán)己二酮(1a, 1g)與芳香醛(2a～2g)經(jīng)一鍋法合成了一系列氧雜蒽二酮類(lèi)衍生物(3a～3l, Scheme 1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和13C NMR確證。并對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化，結(jié)果表明，在最佳反應(yīng)條件下[1 10 mmol,n(1) ∶n(2)=2 ∶1， CAN 10 mol%(以2計(jì)算),于85 ℃反應(yīng)2.0 h～3.0 h]，收率83%～96%, CAN/PEG-400可回收套用4次。

Scheme1

該方法具有反應(yīng)速度快、收率高和環(huán)境友好的特點(diǎn)，符合“綠色化學(xué)”的要求。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

Buchi M-560型熔點(diǎn)儀(溫度未經(jīng)校正)；Avance DMX Ⅲ 400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))。

所用試劑均為化學(xué)純或分析純。

1．2 3的合成通法

在圓底燒瓶中依次加入PEG-400 5 mL， 1 10 mmol和2 5 mmol，攪拌下加入催化劑CAN 0.27 g，于85 ℃反應(yīng)2 h～3 h(TLC跟蹤)。冷卻至室溫，過(guò)濾,濾餅用95%乙醇重結(jié)晶得3。濾液于80 ℃烘干至恒重回收CAN/PEG-400(套用)。

3a：1H NMRδ： 0.99(s, 6H, CH3), 1.12(s, 6H, CH3), 2.21(q,J=20.0 Hz, 4H， CH2), 2.50(s, 4H, CH2), 4.83(s, 1H, CH), 7.48(d,J=8.4 Hz, 2H， ArH), 8.10(d,J=8.4 Hz, 2H， ArH)；13C NMRδ： 196.4, 163.1, 151.7, 146.3, 129.4, 123.3, 114.3, 50.6, 40.7, 32.4, 32.2, 29.2, 27.2。

3a～3l的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1;3b～3l的表征數(shù)據(jù)[13]與Scheme 1預(yù)期吻合。

2 結(jié)果與討論

2．1 反應(yīng)條件篩選

(1) 反應(yīng)溫度

表1 3a～3l的實(shí)驗(yàn)結(jié)果*Table 1 Experimental results of 3a～3l

反應(yīng)條件同1．2

以5,5-二甲基-1，3-環(huán)己二酮(1a)與4-硝基苯甲醛(2a)反應(yīng)合成3a為探針?lè)磻?yīng)，考察反應(yīng)溫度對(duì)其收率的影響。結(jié)果表明，不加催化劑CAN時(shí)，于100 ℃反應(yīng)，反應(yīng)不能進(jìn)行。加入10 mol% CAN(以2計(jì)算)，于室溫反應(yīng)10 min，有大量固體生成，TLC檢測(cè)顯示原料點(diǎn)已基本消失，但經(jīng)過(guò)濾、冰乙醇洗滌得到淺黃色固體的m.p.190 ℃，1H NMR檢測(cè)發(fā)現(xiàn)在11.81處有強(qiáng)吸收峰，再經(jīng)13C NMR分析及文獻(xiàn)[11]對(duì)比，認(rèn)為是芳香醛和達(dá)米酮的Knoevenagel反應(yīng)的縮合物3a′(Chart 1)；1H NMRδ: 1.12(s, 6H, CH3), 1.24(s, 6H, CH3), 2.32～2.52(m, 8H, CH2), 5.55(s,1H, CH), 7.25(d,J=10.4 Hz, 2H， ArH), 8.14(d,J=10.4 Hz, 2H， ArH), 11.81(s, 1H, ArOH);13C NMRδ: 191.0, 189.6, 146.6, 146.1, 127.7, 123.5, 114.9, 47.0, 46.4, 33.2, 31.5, 29.5, 27.4。

Chart1

將3a′投入CAN/PEG-400體系，于85 ℃反應(yīng)2.0 h, TLC檢測(cè)原料點(diǎn)基本消失，并有新物質(zhì)生成，經(jīng)后處理得淺黃色晶體，m.p.226 ℃;1H NMR檢測(cè)后高位移處的羥基吸收峰已經(jīng)消失，與文獻(xiàn)[11]值對(duì)比，確證此物質(zhì)才是預(yù)期的氧雜蒽3a。因此，我們認(rèn)為該反應(yīng)歷程實(shí)質(zhì)是芳香醛先與β-環(huán)己二酮經(jīng)Knoevenagel反應(yīng)縮合得到氧雜蒽的開(kāi)環(huán)物，再經(jīng)脫水生成氧雜蒽。

較佳的反應(yīng)溫度為85 ℃。

(2) CAN用量

于85 ℃反應(yīng)2 h,其余反應(yīng)條件同1.2,考察CAN用量對(duì)合成3a的影響，結(jié)果表明，CAN的用量10 mol%(以2計(jì)算)即可。

在研究2的苯環(huán)上取代基對(duì)反應(yīng)的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，芳環(huán)上的取代基(吸電子或給電子基團(tuán))對(duì)反應(yīng)活性和產(chǎn)物收率影響不大。但鄰位有取代基時(shí)影響較大，尤其是水楊醛，同等反應(yīng)條件下收率較低。

2.2 CAN/PEG-400的回收套用

以合成3a為例，考察CAN/PEG-400的回收套用情況，結(jié)果見(jiàn)表2。從表2可見(jiàn)，CAN/PEG-400體系回收套用四次，其催化活性未見(jiàn)明顯降低。

表 2 CAN/PEG-400的回收使用結(jié)果*Table 2 Recycled reuse results of CAN/PEG-400 system

*CAN 10 mol%(以2計(jì)算),于85 ℃反應(yīng)2 h,其余反應(yīng)條件同1.2

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[13]3b：1H NMRδ： 0.99(s, 6H, CH3), 1.10(s, 6H, CH3), 2.20(q,J=28.0 Hz, 4H， CH2), 2.46(s, 4H, CH2), 4.75(s, 1H, CH), 7.08～7.28(m, 5H, ArH);13C NMRδ: 193.6, 165.4, 143.6, 128.0, 127.2, 115.6, 50.4, 40.3, 32.0, 31.3, 29.1, 27.1．3c：1H NMRδ： 0.99(s, 6H, CH3), 1．10(s, 6H, CH3), 1.54(s, 3H, CH3), 2.20(q,J=24.0 Hz, 4H， CH2), 2.45(s, 4H, CH2), 4.71(s, 1H, CH), 7.02(d,J=7.2 Hz, 2H， ArH), 7.17(d,J=7.2 Hz, 2H， ArH);13C NMRδ: 196.5, 162.2, 141.2, 135.7, 128.8, 128.2, 115.7, 50.8, 40.8, 32.2, 31.4, 29.3, 27.4, 21.1．3d：1H NMRδ： 0.99(s, 6H, CH3), 1.10(s, 6H, CH3), 2.20(q,J=26.8, 4H， CH2), 2.45(s, 4H, CH2), 3.73(s, 3H, CH3), 4.70(s, 1H, CH), 6.75(d,J=7.2 Hz, 2H， ArH), 7.20(d,J=7.2 Hz, 2H， ArH);13C NMRδ: 196.5, 162.1, 157.9, 136.5, 129.3, 115.7, 113.4, 55.1, 50.8, 40.8, 32.2, 31.0, 29.3, 27.3．3e：1H NMRδ： 0.99(s, 6H, CH3), 1.11(s, 6H, CH3), 2.20(q,J=28.0 Hz, 4H， CH2), 2.46(s, 4H, CH2), 4.71(s, 1H, CH), 7.19(d,J=8.0 Hz, 2H， ArH), 7.23(d,J=8.0 Hz, 2H， ArH);13C NMRδ: 196.4, 162.5, 142.8, 131.9, 129.8, 128.2, 115.2, 50.7, 40.8, 32.2, 31.5, 29.3, 27.3．3f：1H NMRδ： 1.01(s, 6H, CH3), 1.11(s, 6H, CH3), 2.15～2.26(m, 4H, CH2), 2.48(s, 4H, CH2), 5.53(s, 1H, CH), 7.26(m, 1H, ArH), 7.42(m, 2H, ArH), 7.76～7.78(d, 1H, ArH);13C NMRδ: 196.4, 163.1, 149.7, 138.3, 132.1, 127.1, 124.6, 114.2, 50.6, 40.8, 32.1, 29.0, 28.2, 27.5．3g：1H NMRδ： 0.99(s, 6H, CH3), 1.13(s, 6H, CH3), 1.91～2.02(m, 4H, CH2), 2.34～2.63(m, 4H, CH2), 4.66(s, 1H, CH), 7.00～7.26(m, 4H, ArH), 10.53(s, 1H, ArOH);13C NMRδ: 200.9, 169.1, 151.0, 128.0, 127.5, 115.7, 50.0, 41.5, 32.3, 31.0, 29.2, 27.7, 27.2．3h：1H NMRδ： 1.91～2.09(m, 4H, CH2), 2.28～2.42(m, 4H, CH2), 2.53～2.69(m, 4H, CH2), 4.77(s, 1H, CH), 7.17～7.27(m, 5H, ArH);13C NMRδ: 196.7, 164.2, 143.0, 132.0, 129.8, 128.2, 116.4, 36.9, 31.3, 27.1, 20.3．3i：1H NMRδ： 1.91～2.07(m, 4H, CH2), 2.27～2.42(m, 4H, CH2), 2.53～2.69(m, 4H, CH2), 4.81(s, 1H, CH), 7.10～7.29(m, 4H, ArH);13C NMRδ: 196.6, 164.0, 144.4, 128.4, 128.1, 126.4, 116.9, 37.0, 31.6, 27.1, 20.3．3j：1H NMRδ： 1.92～2.08(m, 4H, CH2), 2.25～2.41(m, 4H, CH2), 2.51～2.68(m, 4H, CH2), 4.72(s, 1H, CH), 7.03(d,J=8.0 Hz, 2H， ArH), 7.19(d,J=8.0 Hz, 2H， ArH);13C NMRδ: 196.7, 164.0, 141.6, 135.8, 128.8, 128.2, 116.9, 37.0, 31.2, 27.1, 21.1, 20.3．3k：1H NMRδ： 1.75～1.86(m, 2H, CH2), 1.99～2.17(m, 4H, CH2), 2.38～2.45(m, 2H, CH2), 2.46～2.62(m, 3H, CH2), 2.64～2.79(m, 1H, CH2), 4.64(s, 1H, CH), 7.01～7.04(m, 3H, ArH), 7.14～7.18(m, 1H, ArH), 10.85(s, 1H, ArOH);13C NMRδ: 201.4, 197.0, 172.8, 171.1, 150.9, 128.0, 127.5, 124.6, 119.8, 115.5, 112.3, 37.0, 36.0, 29.7, 28.0, 19.9, 19.6．3l：1H NMRδ： 1.93～2.08(m, 4H, CH2), 2.27～2.40(m, 4H, CH2), 2.41～2.68(m, 4H, CH2), 3.74(s, 3H, CH3), 4.76(s, 1H, CH), 6.75～6.77(m, 2H, ArH), 7.20～7.23(m, 2H, ArH);13C NMRδ: 196.7, 163.9, 158.0, 136.8, 129.3, 117.0, 113.5, 55.1, 37.0, 30.7, 27.1, 20.3．